如何合成LCZ696中间体(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯？ ¹

引言：

在药物合成领域中，LCZ696作为一种创新的心血管药物，吸引了广泛的研究兴趣。其主要成分之一，(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，是其合成的关键中间体。

背景：

诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696 为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，其合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5- 乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸。(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为合成沙库比曲的关键中间体，具体结构如下图所示：

合成：

1. 方法一

（1）将原料BOC?D?酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；（2）将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；（3）将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ。具体步骤如下：

（1）三口烧瓶中加入BOC-D-酪氨酸甲酯Ⅰa(29.53g,100mmol)、二异丙基乙胺(19.39g,150 mmol)和二氯甲烷(148mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴加入对甲苯磺酰氯(22.88g,120 mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温反应。反应结束加入水(148mL) 分液，水相再用二氯甲烷(74mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(148mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得中间体Ⅱa(41.59g，纯度96.2％，收率：89％)。

（2）三口烧瓶中加入中间体Ⅱa(44.95g,100mmol)和四氢呋喃(225mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气3次，加入双(三苯基膦)二氯化镍(654mg,1.0mmol)和三苯基膦(525 mg,2.0mmol)，滴加1.0M苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，-10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至室温反应，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,112mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(112mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(112mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆得中间体Ⅲ(30.53g，纯度97.8％,收率：84％)。

（3）三口烧瓶中加入中间体Ⅲ(35.54g,100mmol)和四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(5.39g,100mmol)，加热至45～50℃，缓慢滴入甲醇(36mL)，滴完后保温反应过夜。反应结束冷却至10～15℃加入0.5mol/L稀盐酸(178mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(178 mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(178mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥，得(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ(30.03g，纯度99.2％,收率：91％)。

2. 方法二

（1）化合物26的制备

于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入100mL甲苯，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜(14.3g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升温至回流反应5小时，冷却至室温，保存待用。

（2）化合物27的制备

于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。

将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。

（3）化合物28的制备

于500mL三口瓶中加入化合物27(21.2g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜(14.3g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升温至回流反应2小时，冷却至室温，保存待用。

（4）化合物29的制备

于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。

将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。

（5）化合物30的制备

向上述浓缩后的残余物中加入100mL水，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，加入200mL二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30(17g，收率75％)。

（6）化合物12的制备

向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。

（7）化合物2(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备

将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入100mL二氯甲烷和30mL水。体系升温至45～50℃，搅拌30min溶清，加入碳酸钾(17g，0.13mol)缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)，滴完后保温反应3小时。常压回收二氯甲烷，冷却至室温，过滤，得产物12.6g，收率84％。

参考：

[1] 甘肃皓天医药科技有限责任公司. 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法. 2021-09-24.

[2] 江苏宇田医药有限公司. 一种LCZ696中间体的合成方法. 2021-05-28.

[3] 甘肃皓天医药科技有限责任公司. 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法. 2019-08-30.