本文将讲述如何合成与拆分(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇，旨在为(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的制备提供指导和参考思路。
背景：阿瑞吡坦(Aprepitant,商品名Emend)是德国默克研发的一种具有全新机制的化疗止吐药物-神经激肽-1(NK-1)受体阻断剂,可有效缓解化疗药物所致的呕吐与恶心。(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇((R)-BTPE)是合成阿瑞吡坦的重要手性中间体,由3,5-双三氟甲基苯乙酮(BTAP)经不对称还原合成,文献中多采用化学法和生物法制备。
1. 合成：
1.1 3，5-双（三氟甲基）苯乙酮不对称氢转移
（1）Hansen等通过不对称还原3，5-双三氟甲基苯乙酮反应，研究了二氯（对-甲基）钌二聚体和二氯戊甲基环戊二烯铑二聚体与两种配体（单甲苯磺酸盐、顺式氨基茚醇配体）形成不同催化体系的催化性能。结果发现，不同组合所形成复合物对催化反应转化率影响不明显，但立体选择性 差异较大，所得产物的ee值范围为77%～94%。为了提高产物的光学纯度，将（R）-1-［3，5-双（三氟 甲基）苯基］乙醇和三乙烯二胺（DABCO）形成复合体，在正庚烷中重结晶，可提高ee值至＞99%。类似地，以硼烷为氢供体，采用金属钌催化剂催化氢转移反应，还原3，5-双三氟甲基苯乙酮得到（R）-1-［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙醇，产率为97%，ee值为93%，通过重结晶，ee值可提高至＞99%。
（2）Grasa等以手性的1，3-二苯基丙烷二氨出发，合成出一种新的催化剂［（二磷烷）二氯化钌（二氨化合物）］，室温下以异丙醇为还原剂不对称催化还原芳香酮，取得了较好的结果，以此催化体系还原3，5-双三氟甲基苯乙酮，产物R-型醇的 ee值为95%。
1.2 微生物法不对称合成
微生物法即通过完整的微生物细胞立体选择性生物催化来实现。采用微生物细胞内的酶系进行转化，不需要对酶进行分离提纯，也不需额外添加昂贵的辅酶，在催化反应过程中只需添加廉价的辅助底物（如蔗糖或葡萄糖）以实现辅酶的再生，而且反应条件温和、效率高、速度快，无毒性和环境污染，与化学催化剂相比具有高度的底物、区域和立体特异性。
（1）Gelo-Pujic等报道了采用开菲尔乳杆菌 （Lactobacillus kefir）和黑曲霉（Aspergillus niger）细胞还原3，5-双三氟甲基苯乙酮制备（R）-1- ［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙醇，可得到较高的产率和较好的对映选择性，ee值最高大于99%，但催化过程依赖于辅酶的高效循环，反应底物的初 始浓度偏低（5 mmol·L-1），不利于工业化生产。
（2）Homann等研究了约300种微生物立体选择性还原一系列芳香酮获得相应的手性醇，从中筛选到约60余株菌种可选择性还原芳香酮获得 相应的R-型或者S-醇，ee值92%～99%。当利用热带假丝酵母（Candida tropicalis）46491菌株还原 3，5-双三氟甲基苯乙酮时，可获得相应的R-醇，产率为93%，ee值为92%。
1.3 酶法不对称合成
Zhu等从赭色掷孢酵母（Sporobolomyces salmonicolor）中分离出羰基还原酶（SSCR）用于不对称还原酮类化合物，研究发现当芳香酮和脂肪酮的氢转移发生在羰基的不同面，会得到不同构型的产物，以溶解在二甲基亚砜中的3，5-双三氟甲基苯乙酮为底物，反应体系包括：D-葡萄糖、D-葡萄糖脱氢酶、NADPH和还原酶SSCR，还原后得到R-醇，酶催化效率为120 nmol·min-1·mg-1，产物的光学纯度ee值为99%。
2. 拆分：
Vankawala等研究了以南极假丝酵母脂肪酶（Candida antarctica lipase-B，CAL-B）为催化剂，乙烯醋酸酯作为酰基受体，甲苯作反应溶剂时，先将外消旋体1-［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙醇不对称转化为（R）-1-［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙酸乙酯，而外消旋体中的S-型醇不发生反应，再用盐酸水解乙酰基团得到（R）-1-［3，5-双（三氟甲基） 苯基］乙醇，产率为84%，ee值大于99%。由于生物催化剂和外消旋体1-［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙醇容易获得，所以此方法对于大规模生产（R）- 1-［3，5-双（三氟甲基）苯基］乙醇具有重要的参考意义。
参考文献：
[1]黄金,杜沫葱,王普. 阿瑞吡坦关键手性中间体精馏提取工艺研究 [J]. 浙江工业大学学报, 2016, 44 (02): 164-168.
[2]何军邀,唐俊,王普等. 手性1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇的合成与拆分 [J]. 科技通报, 2011, 27 (03): 321-325. DOI:10.13774/j.cnki.kjtb.2011.03.001
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