4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛作为罗氟司特的重要合成中间体，其合成方法一直备受研究和探索。
简述：4-(二氟甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯甲醛，英文名称：3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzaldehyde，CAS：151103-09-2，分子式：C12H12F2O3。3－环丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲醛是合成罗氟司特(roflumilast)的关键中间体，后者是德国Altana公司开发的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
合成：
1. 方法一：
3，4－二羟基苯甲醛依次与Boc酸酐和氯甲基环丙烷反应后得3－环丙基甲氧基－4－O－Boc－苯甲醛，脱掉Boc后再与二氟一氯甲烷醚化制得3－环丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲醛。具体步骤如下：
（1）3－羟基－4－O－Boc－苯甲醛(3)的合成将
3，4－二羟基苯甲醛(纯度98%，13.81 g，100 mmol)溶于二氯甲烷 (300 mL)中，搅拌至溶，加入4－二甲氨基吡啶(1.22 g，10 mmol)，分批加入二碳酸二叔丁酯(21.83 g，100 mmol)，室温反应5 h。减压浓缩至干，所得3不经纯化，直接用于下步反应。纯度90.3%。
（2）3－环丙基甲氧基－4－O－Boc－苯甲醛(4)的合成
将上步所得3、无水碳酸钾(27.6 g，200 mmol)和氯甲基环丙烷(13.58 g，150 mmol)加至DMF(160 mL)中，加热至90℃ 搅拌反应3 h，抽滤，滤液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷 (160 mL)中，依次用1 mol·L－1 盐酸(40 mL)、水(50 mL×2)和饱和氯化钠溶液(60 mL)洗涤。减压浓缩，残余物用石油醚－乙酸乙酯(5∶1)重结晶，得类白色固体4(25.46 g，87. 2%)，mp:120～125℃。
（3）4－羟基－3－环丙基甲氧基苯甲醛(5)的合成
将4 (25.5 g，87.1 mmol)溶于二氯甲烷(200 mL)中，室温通入氯化氢气体搅拌反应5 h。用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，依次用水(30 mL×2)、饱和氯化钠溶液(40 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，所得5直接用于下步反应。
（4）3－环丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲醛(1)的合成
将上步所得5和无水碳酸钾加至DMF(100 mL)中。搅拌 30 min后加热至60℃，通入二氟一氯甲烷气体8 h。停止通气，继续同温反应20 h。抽滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入2 mol·L－1 氢氧化钠溶液(65 mL)，用二氯甲烷(200 mL)提取，合并有机层，经水(150 mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余淡黄色液体减压蒸馏(198～205℃/4 k Pa)的馏分，得淡黄色液体1(15.1 g，71.5%)。纯度 99.1%。
2. 方法二：
以对羟基苯甲醛为起始原料，经溴素取代，羟基醚化，再与环丙基甲醇进行乌尔曼缩合反应，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(4)，具体步骤如下：
（1）(2)的合成
将对羟基苯甲醛(2.0 g， 16 mmol)溶于20 mL的氯仿中，搅拌，不全溶。冰浴条件下，开始滴加溴素(3.6 g，23 mmol)的氯仿溶液，滴加完毕后搅拌过夜。蒸干溶剂，固体用热水溶解，冷却析出固体。用1∶1(V∶V)的乙醇水溶液重结晶，得白色固体3.1 g，产率94.6%。m.p.122～ 124℃;
（2）(3)的合成
在100 mL单口瓶中，依次加入3-溴-4-羟基苯甲醛(2)1.66 g(8.3 mmol)、一氯二氟乙酸钠1.27 g(8.3 mmol)、氢氧化钠0.48 g (12 mmol)、DMF 15 mL和水0.3 mL，加热至120℃，反应2 h，蒸除溶剂。加入10 mL盐酸溶液，乙酸乙 酯提取，蒸干有机相，加水，氢氧化钠调pH值为13 ～14，乙酸乙酯提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得棕色油状物，低温放置得白色针状晶体 1.90 g，收率91.6%。m.p.68～70℃;
（3）(4)的合成
在100 mL单口瓶中，依次加入4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(3)0.25 g (1.0 mmol)、环丙基甲醇0.30 g(4.2 mmol)、8-羟基喹啉0.04 g(0.28 mmol)、碘化亚铜0.04 g (0.22 mmol)、碳酸钾0.69 g(5.0 mmol)、DMF 10 mL，加热140℃，反应20 h，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得黄色油状物 0.15 g，收率62.0%。
参考文献：
[1]蔡志强,马维英. 罗氟司特的合成工艺改进 [J]. 应用化工, 2015, 44 (07): 1366-1368+1376. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2015.07.048
[2]周海洋,董旭,翟海民等. 罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成 [J]. 药学研究, 2013, 32 (11): 678-679. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2013.11.006
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