如何制备4-(4-羟基苯基)丁酸? ¹

背景

4-(4-羟基苯基)丁酸是一种有机合成中间体和医药中间体，可在实验室研发和化工医药合成过程中使用。

制备方法

方法一：

步骤1：

首先，在CH₂Cl₂（47mL）中冷却AlCl₃（7.78g，57.4mmol）的溶液至0℃，然后在15分钟内逐滴加入2-氯苯甲醚（5.00g，35.0mmol）的硝基甲烷（3.2mL）。将溶液加热至室温，并在0.5小时内分批加入琥珀酸酐（2.34g，23.3mmol）。将反应混合物回流加热8小时，排出HCl（g），冷却至室温后倒入快速搅拌的冰（25g），2N H₃PO₄（250mL）和CH₂Cl₂（250mL）混合物以淬灭反应。形成沉淀后，将悬浮液搅拌6小时，溶解沉淀物，并用CH₂Cl₂萃取含水混合物。最后，用水和盐水洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1:19，MeOH：CH₂Cl₂）柱色谱法纯化，得到白色固体131（产率为93%），熔点为184℃（CH₂Cl₂）。

第2步：

将酸131（5.27g，22mmol）加入THF（5mL）和水（5mL）的混合物中，加入含有3% Pd/C（983mg，0.278mmol）的氢化器容器，形成悬浮液。将容器抽空，加入H₂（2x），用H₂加压至40p.s.i并振荡24小时。将反应混合物减压，通过硅藻土塞过滤，用EtOAc（50mL）稀释，用水和盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1:19，MeOH：CH₂Cl₂）柱色谱法纯化，得到白色固体132（产率为76%）。

第3步：

将132（2.55g，13.1mmol）在CH₂Cl₂（187mL）中的溶液冷却至-78℃，然后用1.0M BBr₃溶液在10分钟内逐滴处理。在-78℃和室温下搅拌3小时，持续2小时。将反应混合物倒入冰中，然后加入饱和的冰混合物。将NH₄Cl和CH₂Cl₂搅拌0.5小时，并用CH₂Cl₂（2x）萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并减压浓缩。通过SiO₂（1：3，己烷：EtOAc）柱色谱法纯化，得到白色固体133（产率为80%）。

方法二：

将4-(4-甲氧基苯基)丁酸（25g，129mmol）溶于48% HBr（125ml）和AcOH（125ml）中。将所得溶液在150℃加热过夜。将所得混合物真空浓缩，然后将残余物溶于EtOAc（500ml）。用水（500ml）洗涤该溶液，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到褐色固体4-(4-羟基苯基)丁酸。

主要参考资料

[1] Englund, Erika ElaineFrom 289 pp.; 2008

[2] PCT Int. Appl., 2011050325, 28 Apr 2011