本文介绍了如何使用4-氯-2-氟甲苯来合成4－氯－2－氟－苯丙酸，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景: 4-氯-2-氟甲苯是一种重要的含氟化合物,现有4-氯-2-氟甲苯的制备方法包括以下步骤 ：（1）5-氯 -2-甲基苯胺与亚硝酸钠和盐酸进行重氮化反应；（2）步骤（1） 完成后加入冷的氟硼酸铵或氟硼酸、氟硼酸钠,沉淀出较难溶的氟硼酸重氮盐；（3）分离得到氟硼酸重氮盐后再加热进行分解,得到 4-氯-2-氟甲苯。
应用：合成4－氯－2－氟－苯丙酸。
苯环是一种重要的化工中间体，4－氯－2－氟－苯丙酸在医药和农药方面均有广泛的应用。在医药方面，4－氯－2－氟－苯丙酸是合成自分泌运动分子抑制剂、钠氢交换蛋白亚型3抑制剂和NMDA受体拮抗剂的重要中间体。
1. 方法一：
以4－氯－2－氟甲苯为起始原料，经自由基取代、亲核取代 以及水解反应三步制得4－氯－2－氟－苯丙酸。溴代试剂为N－溴代丁二酰亚胺，引发剂 为偶氮二异丁腈时产率最高。该方法成本低廉、操作简单，后处理简便，总收率达到87.17%。具体步骤如下：
（1）4－氯－2－氟苄溴(7)的制备
在500 mL单口瓶中加入50 g(0.346 mol)4－氯－2－氟甲苯、 61.55 g(0.346 mol)NBS、0.85 g(0.005 mol)AIBN(偶氮二异丁腈)和200 mL干燥四氯化碳，升温至回流，搅拌5 h，反应完毕，冷却，抽滤，滤液倒入150 mL水中，用二氯甲烷(200 mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得无色油状液体70.46 g， 收率为91.17%。
（2）2－(4－氯－2－氟苄基)丙二酸二乙酯(8)的制备
氮气保护下，在250 mL三口瓶中加入7.17 g(0.045 mol) 丙二酸二乙酯和50 mL干燥的四氢呋喃，降温至0℃，慢慢加 入2.72 g(0.113 mol，60%)NaH，搅拌20 min后，向反应液中加入10 g(0.045 mol)化合物7的50 mL四氢呋喃溶液，控制温度在0℃，滴加完毕，慢慢升至室温继续搅拌4 h。反应毕加水粹灭，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干，得无色油状液体12.24 g，收率90.35%。
（3）4－氯－2－氟－苯丙酸(1)的制备
在250 mL单口瓶中加入10 g(0.033 mol)化合物8和50 mL 乙醇中，搅拌下加入59.8 mL 3 N NaOH溶液，升至回流搅拌 2 h，反应完毕，蒸除乙醇，用乙醚(30 mL×3)提杂，在水相中加入58.6 g(1.607 mol)浓盐酸，100℃回流反应3 h，反应完毕，冷却至室温，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得无色油状液体5.84 g，收率为87.26%。
2. 方法二：
也可以4－ 氯－2－氟苯酚为原料，先和三氟甲磺酸酐反应，磺酸酯再与丙 烯酸乙酯反应后经还原、水解反应得到目标化合物。但该方法中使用的三氟甲磺酸酐该路线第一步反应合成中间体3 的过程中，在冰浴条件下使用对水敏感，遇水后反应剧烈的三 氟甲磺酸酐作为原料，且在冰浴温度下搅拌反应60 h，体系温 度控制需要消耗大量冷却介质，使得反应风险大，时间长。
参考文献：
[1] 山东福尔股份有限公司. 4-氯-2-氟甲苯的制备方法:CN201210309120.0[P]. 2012-11-21.
[2] 魏丹,柴慧芳,鹿田,等. 4-氯-2-氟-苯丙酸的合成研究[J]. 广州化工,2017,45(3):23-24,41. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2017.03.009.
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