巯基嘌呤和硫唑嘌呤的药物不良反应与基因检测有何关系? ¹

6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤是常用的免疫抑制剂，主要副作用是骨髓抑制。研究表明，巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)和NUDT15基因多态性与患者发生骨髓抑制的风险密切相关。

一、药物应用背景及药物基因简介

巯基嘌呤和硫唑嘌呤通过抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用，广泛应用于移植后免疫抑制、炎症性肠病和急性淋巴细胞白血病等治疗。然而，患者在使用这些药物时常出现不同程度的骨髓抑制，严重情况下需要停药。

TPMT是硫唑嘌呤类药物代谢过程中的重要酶，其活性直接影响药物的疗效和毒性。酶活性偏低会导致6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）浓度过高，后者具有明显的细胞毒性，易引发骨髓抑制。

TPMT基因状态会影响酶的活性，与骨髓抑制直接相关。研究显示，TPMT基因纯合突变者在接受常规剂量的巯基嘌呤治疗时，100%出现严重骨髓抑制；杂合突变者发生骨髓抑制的可能性为30~60%。因此，美国FDA已将TPMT基因型检测列入巯基嘌呤的药品说明书，建议服用此类药物的患者进行基因型检测。

TPMT基因的多态性只能部分解释骨髓抑制的原因，仅测定TPMT基因型无法全面预测骨髓抑制的发生。2014年的研究报道NUDT15（R139C）与硫唑嘌呤引起的早期骨髓抑制直接相关；体外实验也证实NUDT15基因编码的酶能使硫唑嘌呤代谢产物失活，同时降低其毒性作用。携带NUDT15失功能等位基因的患者，体内硫唑嘌呤活性代谢产物浓度高，毒性作用强。研究显示，TPMT基因突变在汉族人群中分布频率较低（1~2%），而NUDT15（R139C）基因突变的分布频率可高达10%。

二、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤不良反应相关基因检测

中山医院检验科开展了6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤不良反应相关基因检测项目，包括TPMT*2/*3/*4和NUDT15（R139C）。至今已检测数百例临床样本。通过联合相关基因检测，结合定期随访血常规、肝肾功能，注意患者宣教，协助临床全面评估患者发生骨髓抑制的风险，可最大限度减少药物不良反应事件的发生。

来源：复旦大学附属中山医院检验科