本文将探讨(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成方法及其在应用中的潜力。通过分析目前的合成路线和存在的问题，将提出改进方向和解决方案。
简介：化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸是合成头孢卡品酯的关键中间体。头孢卡品酯化学名为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐，由日本盐野义制药株式会社开发。头孢卡品酯是第4代可口服头孢类抗生素。药理研究结果表明，头孢卡品酯较现有口服的头孢品种相比抗菌活性强，剂量小的特点。因此，深入研究头孢卡品酯关键中间体(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸化合物的合成方法，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。
1. 合成：
1.1 目前(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成路线主要是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料。首先，它与硫脲反应生成环状产物，然后使用碳酸二叔丁酯保护氨基，并进行水解得到目标产物。但是4-氯乙酰乙酸乙酯与硫脲关环时活性低，导致产物收率难以提高；直接使用4-溴乙酰乙酸乙酯进行反应虽然能增加反应物的活性，但原料成本较高，并且在2缩合反应中副产物也增加。此外，在2缩合反应过程中，文献报道都是使用无机碱和有机碱进行催化，但产物收率较低，色泽不佳，纯度不高。
1.2 以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，首先与丙醛缩合后，由溴化钠进行氯原子交换制得溴化物，再与硫脲成环，碳酸二叔丁酯保护氨基，最后乙酯水解制得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸目标产物，收率达到76%，纯度达到98%。该方法简单易行，收率高，纯度好，是一条适合工业化生产的新合成方法。
2. 应用：合成头孢卡品酯。头孢卡品前体酸是合成盐酸头孢卡品酯的重要中间体，以7-氨基头孢烷酸为起始原料，经水解反应得3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸，再与（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酸、二异丙胺作用得到头孢卡品前体酸。总收率70%以上，纯度98%以上。具体步骤为：
2.1 HACA的合成
在三口烧瓶中，加入甲醇100mL，纯化水100mL，7-ACA 20.4g（0.075 mol），-10℃加入11.5% (w/v)的氢氧化钠30mL，该温度下反应2h，升温至0~ 5℃，缓慢滴加3M盐酸25mL，养晶1h，抽滤，50mL 甲醇洗涤，真空干燥（<50℃），得白色固体15.4g，产率89.3%。
2.2 头孢卡品前体酸的合成
反应瓶1：加入二氯甲烷85 mL，HACA 11.5 g（0.05moL），二异丙胺8.5 mL 0~5℃搅拌至溶清得 ①，备用。
反应瓶2：加入二氯甲烷133 mL，BAPA 16.4 g（0.055 moL），<-30℃加入TEA 8 ml，甲烷磺酰氯4.5 mL，-30℃反应3 h，保持-30～-35℃加入①，-35℃反 应2h，-35℃以下加入二异丙胺（DPIA）4.2 mL，反应 1h，加入甲烷磺酸3.2 mL，反应0.5 h，-30℃缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯（CSI）7 mL，TLC跟踪反应进度，反应完毕加入DMF48 mL，8%(w/v)氯化钠溶液160 mL，0~5℃反应2 h，分相，水相弃，收集有机相。
有机相加入丙酮200 ml，20~25℃1 h内滴加二异丙胺9 ml，20~25℃养晶3 h，降温至0~5℃，养晶 1 h。抽滤，丙酮50 ml洗涤，真空（<50℃）干燥，得淡黄色固体26.0 g，产率80.2%。
参考文献：
[1]唐磊,贾玲晓,张淑婷等.头孢卡品前体酸的合成[J].天津化工,2013,27(02):4-5.
[2]孙会,汪祝胜,潘镇浩等.(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成[J].化工生产与技术,2012,19(06):25-27+8.
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