如何制备医药中间体2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶? ¹

2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶是一种重要的医药中间体，可用于合成FLT3和FGFR激酶抑制剂。FLT3和FGFR是重要的受体酪氨酸激酶，与白血病和肿瘤的发生发展密切相关。为了研发针对这两种激酶的抑制剂，制备2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶是必要的。

2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法如下：

步骤一

将初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应，得到中间体1。然后，中间体1经过钯碳加氢还原，得到中间体2。

步骤二

将初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶经过硼氢化钠还原，得到中间体3。中间体3经过活性二氧化锰氧化，得到中间体4。然后，中间体4与N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应，得到中间体5。中间体5与2-甲氧基-4-氟苯硼酸进行偶联反应，得到中间体6。中间体6经NBS溴代反应，得到中间体7。最后，中间体7与醋酸钾进行亲核取代反应，得到中间体8。

步骤三

将步骤一中得到的中间体2与步骤二中得到的中间体8进行取代反应并脱Boc保护基，最终得到FLT3和FGFR激酶抑制剂。

以上是制备2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的详细步骤。这种中间体在医药研究中具有重要的应用价值。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110219576.7 噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法

[2] [中国发明] CN201910423253.2 一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法