如何制备环戊烷甲酸甲酯并应用于药物制备? ¹

背景介绍^[1]

环戊烷甲酸甲酯是一种重要的医药中间体，可用于制备鲁索利替尼。鲁索利替尼是一种口服给药的选择性JAK1/JAK2激酶抑制剂，是首个用于骨髓纤维化治疗的药物。它被授予罕见病药物资格，并已在美国和欧盟上市。

制备环戊烷甲酸甲酯的方法^[1]

在25°C的条件下，将环戊烷甲酸(5.0g，43.8mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，109mL，219.0mmol)。将溶液在25°C搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到黄色油状的环戊烷甲酸甲酯(5g，89％)。HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.77–2.71(m，1H)，1.90–1.87(m，2H)，1.81–1.70(m，4H)，1.59–1.57(m，2H)。

环戊烷甲酸甲酯的应用^[1-2]

应用一：制备1-甲基环戊烷甲酸甲酯

环戊烷甲酸甲酯可用于制备1-甲基环戊烷甲酸甲酯。在-70°C的条件下，将二异丙基胺(7.9g，78.0mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，31.2mL，78.0mmol)。将混合物在-70°C搅拌0.5小时，然后加入环戊烷甲酸甲酯(5.0g，39.0mmol)。在-70°C搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(7.3mL，117.0mmol)。将得到的混合物在20°C搅拌12小时，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，然后用盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到黄色油状的粗1-甲基环戊烷甲酸甲酯(5.5g，99％)。HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.67(s，3H)，2.11–2.05(m，2H)，1.69–1.66(m，4H)，1.48–1.45(m，2H)，1.24(s，3H)。

应用二：鲁索利替尼中间体的合成方法

CN201410708821.0公开了一种鲁索利替尼中间体的合成方法。首先，通过环戊烷甲酸甲酯和乙腈的催化反应制备3-环戊基-3-氧代丙腈，然后通过酶催化不对称还原将3-环戊基-3-氧代丙腈转化为手性醇(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈。最后，通过Mitsunobu反应和4-溴吡唑的偶联反应得到鲁索利替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊烷丙氰。该合成方法具有路线简短、成本低、条件温和、立体选择性好、适合工业化大生产的优点。

主要参考资料

[1] CN201410708821.0一种鲁索利替尼中间体的合成方法

[2] CN201680039261.1二环内酰胺和其应用方法