5-氮杂胞苷和地西他滨的治疗MDS是否具有细胞周期阻滞作用? ¹

近年来，5-氮杂胞苷和地西他滨已被批准作为一线治疗各型MDS的药物。与传统的阿糖孢苷治疗髓系肿瘤不同，5-氮杂胞苷和地西他滨的临床试验揭示了其独特的作用机制。

研究显示，5-氮杂胞苷/地西他滨的去甲基化作用不依赖于p53引起的细胞周期阻滞，从而避免了细胞凋亡依赖的DNA损伤引起的耐药性。传统化疗药物通过引起细胞凋亡发挥作用，但长期的治疗经验表明，单纯增加联合用药的数量或剂量并不能显著提高临床疗效。

5-氮杂胞苷和地西他滨在MDS治疗中的作用

相比传统化疗药物，5-氮杂胞苷/地西他滨具有低毒性和低治疗相关死亡率等优势。下面介绍了其中一项5-氮杂胞苷和地西他滨的临床试验结果：

伴染色体异常的高危MDS患者是否能达到细胞遗传学完全缓解(Cyto-CR)？

研究显示，5-氮杂胞苷/地西他滨治疗伴染色体异常的高危MDS患者仍然可以达到细胞遗传学完全缓解(Cyto-CR)。例如，在7号染色体缺失的高危MDS患者中，5-氮杂胞苷治疗后的总生存率(OS)为13.1个月，而一般支持治疗的总生存率为4.6个月。在地西他滨的其他临床试验中，Cyto-CR率为35%~50%，包括伴染色体核型复杂异常的患者和TP53突变的MDS患者。

相关分析

5-氮杂胞苷和地西他滨通过抑制DNMT1，而不是通过p53达到治疗目的。AML的传统化疗机制的最终共同通路是p53和p16/CDKN2A。

TP53位点的突变和染色体缺失与常规化疗的耐药性有关：强化化疗使81%不伴TP53突变和33%伴TP53突变的AML患者达到部分缓解或完全缓解。类似地，在MDS患者中，60%不伴TP53突变表达和8%伴TP53表达者对化疗有效。

而70%以上伴TP53突变的MDS和AML患者存在复杂的细胞遗传学异常。5-氮杂胞苷和地西他滨的作用是抑制DNMT1，但是高浓度的5-氮杂胞苷和地西他滨会产生抗代谢和DNA损伤作用，足以引起细胞凋亡。

因此，关于5-氮杂胞苷和地西他滨是否具有细胞周期阻滞作用存在争议。然而，最近的体内和体外临床前研究显示，地西他滨引起的髓系肿瘤细胞周期阻滞不会导致DNA损伤和细胞凋亡。因此，确定5-氮杂胞苷和地西他滨的最佳药物剂量非常重要。

关于“治疗搭档”单一剂量用法以及疗效的讨论

目前用于地西他滨的方案包括3天方案和5天方案。研究表明，将治疗方案从3天方案改为5天方案，MDS的缓解率和血液学改善率提高了2-3倍，这提示随着用药剂量的减少和用药频率的增加，细胞毒性减少，从而增加对S期DNMT1的抑制。

一项地西他滨的临床试验使用剂量为0.1-0.2 mg/kg(3.5-7 mg/m2)，每周用药1-3次，发现MDS患者的血液学和细胞遗传学缓解率达到44%，甚至包括伴有复杂染色体异常的高危MDS患者，且未观察到相关的细胞毒性反应。

与地西他滨类似，FDA批准的5-氮杂胞苷的剂量为50-75 mg/m2，每月使用5-10天，这个剂量相当于地西他滨剂量的1/2-1/10。从DNMT1抑制的角度来看，5-氮杂胞苷是地西他滨三磷酸盐的前体药物，FDA批准的5-氮杂胞苷的用药剂量与7.5 mg/m2地西他滨的剂量相当。

总的来说，与地西他滨的3天或5天方案相比，5-氮杂胞苷的使用导致的中性粒细胞降低和发热更轻微，但疗效更好。因此，5-氮杂胞苷和地西他滨的用药经验表明，地西他滨远低于FDA批准的用药剂量也足以产生DNMT1抑制的效果。当然，由于个体差异，不同个体的反应可能会有所不同。