如何制备2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮? ¹

背景及概述

2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮是制备依托考昔的关键中间体。依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，用于急性痛风性关节炎的治疗。

制备方法

以4-甲磺酰基苯乙酸为起始物料，经过一系列反应制备目标化合物2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮。

具体的合成反应式请参考下图：

图1 2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮的合成反应式

实验操作：

首先制备4-甲磺酰基苯乙酸锂，然后将其与6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯反应得到目标化合物。

具体操作步骤如下：

1. 将4-甲磺酰基苯乙酸(100 g，0.47 mol)和甲醇(300 ml)加入反应瓶中，加热溶解。

2. 滴加一水合氢氧化锂(21.2 g，0.5 mol)的甲醇(200 ml)溶液，反应2小时。

3. 降温至0-5℃，搅拌2小时，抽滤并用冰甲醇洗涤。

4. 减压干燥得到4-甲磺酰基苯乙酸锂(97.6 g，95％)。

5. 将4-甲磺酰基苯乙酸锂(50 g，0.23 mol)溶于THF(1000 ml)中，加热至65-70℃。

6. 同时滴加1.7 mol/L叔丁基氯化镁的THF溶液(215 ml，0.36 mol)和4(23 g，0.15 mol)的THF溶液(100 ml)。

7. 反应1小时后降至室温，加水淬灭反应。

8. 加浓盐酸搅拌30分钟，分液并用甲基叔丁醚洗涤。

9. 用30％氢氧化钠溶液处理，抽滤并水洗至中性。

10. 用乙酸乙酯重结晶，减压干燥得到2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(32.5 g，75％)。

参考文献

US2012/232281 A1, 2012