引言：
氟达拉滨是一种嘌呤核苷类似物，常用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他类型的淋巴瘤。与其他化疗药物相比，氟达拉滨的毒性相对较小，但仍可引起一些严重的副作用。
简介：
氟达拉滨是一种核苷酸类似物，属于嘌呤类抗癌药物。它可通过干扰DNA合成来发挥细胞毒作用，对多种肿瘤细胞具有抑制作用。氟达拉滨于 1984 年获得美国FDA批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。目前，该药也被用于治疗其他多种血液系统恶性肿瘤，如滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和华氏巨细胞白血病等。氟达拉滨的主要毒性是骨髓抑制，可导致白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。氟达拉滨的主要毒性是骨髓抑制，可导致白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。氟达拉滨还可引起多种神经系统毒性，从轻度周围神经病变到伴有幻觉、运动无力、麻痹或癫痫发作的严重精神状态改变。
1. 毒性类型
（1）急性毒性
急性毒性虽然在推荐剂量下不常见，但可表现为严重的神经系统影响。失明、昏迷和癫痫发作等症状可能在治疗后数周出现。在这种情况下，立即就医至关重要。治疗策略可能包括控制症状的支持性治疗，以及可能减轻炎症的药物治疗。
（2）长期影响
常见的副作用包括恶心、腹泻、发烧、皮疹、呼吸急促、麻木、视力改变和感到疲倦。严重的副作用包括脑功能障碍、低血细胞计数和肺部炎症。在怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。长期使用氟达拉滨更容易引起慢性副作用。这包括骨髓抑制，导致红细胞、白细胞和血小板减少。这增加了患者感染、贫血和出血的风险。在治疗期间定期监测血细胞计数对于早期发现这些影响至关重要。
2. 器官特异性毒性
2.1 氟达拉滨会引起神经病变吗?
氟达拉滨是一种核苷类似物，具有免疫抑制特性，与烷基化剂具有协同作用。在氟达拉滨的早期剂量探索研究中报道了剂量依赖性严重的中枢神经系统毒性。Chun 等人报告说，在接受 96 mg/m/天≥ 5-7 天（剂量约为当前推荐剂量的四倍）的大剂量氟达拉滨治疗的患者中，有 13 名 （36%） 出现了以失明、进行性脑病甚至死亡为特征的综合征。据报道，使用较低剂量的氟达拉滨可降低神经毒性发生率。尽管如此，即使在低强度预处理方案中使用标准剂量的氟达拉滨，也有神经毒性的报道。
在一项机构回顾性评价中，Beitinjaneh 及其同事报告了 1596 名接受 HSCT 的成人和儿童患者中有 39 名（2.4%） 患有严重的氟达拉滨相关白质脑病。 他们描述了三种临床综合征：（1）以癫痫发作、头痛、视力变化和可变精神状态改变为特征的 PRES，以及脑部 MRI 上的皮质和皮质下白质受累；（2）急性中毒性脑白质病 （ATL） 以认知功能障碍、意识低落和视力变化以及 MRI 上的深部白质变化为特征；（3）其他类似于 ATL 但不太突出的深部白质脑病MRI 上的白质变化。中枢神经系统毒性在开始使用氟达拉滨后约 2 个月出现，并在下个月的严重程度趋于稳定。14 例患者 （36%） 死于神经毒性，均在神经毒性发作后 6 个月内死亡。在 10 例氟达拉滨相关神经毒性患者中，造血干细胞移植后存活 1 年以上且未失访，其中 6 例神经系统恢复，3 例恢复明显但不完全，1 例持续性神经功能缺损。
2.2 氟达拉滨有心脏毒性吗？
氟达拉滨最常见的不良反应是骨髓抑制和免疫抑制。氟达拉滨的心血管并发症很少见，但已有几例充血性心力衰竭或左心室衰竭的报道。抗癌化疗药物(CCAs)最常见的副作用是恶心、呕吐、脱发、口炎和白细胞减少。两种cca与引起心脏毒性有关:美法仑和氟达拉滨。美法仑是一种烷化剂，据报道可引起阵发性心律失常。氟达拉滨是一种嘌呤类似物，很少与心功能障碍相关。这些疗法已被联合用于治疗多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病和阵发性睡眠性血红蛋白血症，并且耐受性良好。这些药物单独使用通常不会引起心脏毒性，但联合使用时风险增加，导致更大的潜在心力衰竭。
2005 年 11 月诊断为急性髓系白血病的一名 22 岁男性在接受两个疗程的伊达比星诱导化疗后完全缓解（12 mg/m2静脉注射 3 天）和胞嘧啶阿拉伯糖苷（200 mg/m2在 24 小时输注 7 天）。然后，他接受了另外两个疗程的胞嘧啶阿拉伯糖苷（3000 mg / m）2） 在 2006 年 4 月连续静脉输注 3 小时，每天两次，持续 3 天以加强。六个月后，白血病复发，对再诱导化疗（伊达比星 12 mg/m）无效2在第 1-3 天和胞嘧啶阿拉伯糖苷 200 mg/m2在第 1-7 天）。除骨髓抑制外，伊达比星和胞嘧啶阿拉伯糖苷治疗期间未发生毒性事件。由于再诱导化疗的难治性，使用 FLAGI 方案（氟达拉滨 30 mg/m）进行挽救性化疗2在第 1-5 天，胞嘧啶阿拉伯糖苷 2000 mg/m2在第 1-5 天，伊达比星 12 mg/m2在第 7-8 天）开了处方。其心电图如下：
目前患者的心动过缓有许多可能的病因。例如，脓毒症、心源性事件、电解质失衡和胞嘧啶阿拉伯糖苷等药物都可能导致心动过缓。药物不良反应被认为是该患者心动过缓的可能原因，因为没有其他明显的病因。心动过缓发生在氟达拉滨治疗期间，并在完成该药物的输注后显着消退。心动过缓的其他可能原因已被排除，因此可以合理地推测氟达拉滨与在该患者中观察到的窦性心动过缓之间的可能关系。临床医生应意识到氟达拉滨的这种潜在毒性作用，特别是考虑到其在治疗血液系统疾病中的使用增加。
3. 预防与管理
（1）您的医生在定期就诊时检查您的进展以确保这种药物正常工作非常重要。可能需要进行血液检查以检查是否有不良反应。
（2）当您接受氟达拉滨注射液治疗时，以及停止治疗后，未经医生批准，请勿进行任何免疫接种（疫苗接种）。氟达拉滨注射液可能会降低您身体的抵抗力，并且您有可能感染免疫接种旨在预防的感染。此外，您家中的其他人不应服用口服脊髓灰质炎疫苗，因为他们有可能将脊髓灰质炎病毒传染给您。此外，避免最近服用过口服脊髓灰质炎疫苗的人。不要靠近他们，也不要和他们呆在同一个房间里太久。如果您不能采取这些预防措施，您应该考虑戴上遮住鼻子和嘴巴的防护口罩。
（3）氟达拉滨注射液可以暂时降低血液中的白细胞数量，增加感染（例如肺炎）的机会。它还可以降低血小板的数量，这是正常血液凝固所必需的。如果发生这种情况，您可以采取某些预防措施，尤其是在血细胞计数低时，以降低感染或出血的风险：
如果可以，请避开感染者。如果您认为自己感染了，或者发烧或发冷、咳嗽或声音嘶哑、腰部或侧面疼痛、排尿疼痛或排尿困难，请立即咨询您的医生；呼吸急促；或异常出血或瘀伤。
如果您发现任何异常出血或瘀伤，请立即咨询您的医生；黑色柏油样粪便；尿液或粪便带血；或精确定位皮肤上的红斑。
使用普通牙刷、牙线或牙签时要小心。您的医生、牙医或护士可能会推荐其他清洁牙齿和牙龈的方法。在进行任何牙科工作之前，请咨询您的医生。
不要触摸眼睛或鼻子内侧，除非您刚刚洗手并且在此期间没有触摸其他任何东西。
当您使用安全剃须刀或指甲或脚趾甲刀等尖锐物体时，请注意不要割伤自己。
避免接触性运动或其他可能发生瘀伤或受伤的情况。
如果您也在服用喷司他丁，则不应使用这种药物。与这种药物一起服用可能会增加严重副作用的机会。
（4）这种药物可能会引起一种严重的反应，称为肿瘤溶解综合征。您的医生可能会给您一种药物来帮助预防这种情况。如果您的尿量减少或变化，请立即致电您的医生；关节疼痛、僵硬或肿胀；下背部、侧面或胃痛；体重快速增加；脚或小腿肿胀；或异常疲倦或虚弱。
（5）怀孕期间使用这种药物会伤害未出生的婴儿。使用有效的避孕方式来防止怀孕。在服用这种药物期间和停药后 6 个月内，您不应怀孕。如果您认为自己在使用药物时怀孕了，请立即告诉您的医生。
（6）这种药物可能会导致异常虚弱、思维困难或看不清东西。在开车、使用机器或做其他需要您保持警觉、协调良好或能够思考或看清楚的工作之前，请确保您知道自己对这种药物的反应。
4. 常见问题回答：
（1）氟达拉滨的解毒剂是什么？
不幸的是，对于氟达拉滨过量尚无特效解毒剂。如果你或你认识的人过量服用了氟达拉滨，立即就医是很重要的。
（2）氟达拉滨有危害吗？
氟达拉滨可能有害，尤其是大剂量时。它可以抑制骨髓功能，导致重要血细胞如红细胞和白细胞的减少。这会增加感染、贫血和出血的风险。其他潜在的副作用包括恶心、呕吐和神经问题。由于这些风险，氟达拉滨仅在密切的医疗监督下和特定情况下开具。
5. 结论
氟达拉滨最常见的不良反应是骨髓抑制，包括白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。这些副作用通常是可逆的，但可能导致严重感染和其他并发症。其他常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻、发烧和疲劳。氟达拉滨的毒性取决于多种因素，包括患者的年龄、健康状况和所接受的药物剂量。医生会仔细监测患者在接受氟达拉滨治疗期间的副作用，并根据需要调整剂量或停止治疗。总的来说，氟达拉滨是一种有效的抗癌药物，但仍可引起一些严重的副作用。患者应与医生讨论氟达拉滨的风险和益处，以决定这种药物是否适合他们。
参考：
[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6718929/
[2]https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/fludarabine
[3]https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(14)01026-X/fulltext
[4]Woei C L, Ching Yun H, Chang Fang C, et al. Fludarabine-induced bradycardia in a patient with refractory leukemia[J]. 2010.
[5]https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/fludarabine-intravenous-route/side-effects/drg-20063840?p=1
[6]https://go.drugbank.com/drugs/DB00322
[7]https://www.fda.gov/media/163105/
1
