如何制备3-溴-2，6-二氟苯甲酸? ¹

3-溴-2，6-二氟苯甲酸是一种常用的医药合成中间体，可以通过1-溴-2，4-二氟苯与二氧化碳反应制备而得，进一步可以制备另一种中间体3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。

制备方法

要制备3-溴-2，6-二氟苯甲酸，首先在氩气下，将二异丙基胺(8.1mL，57.0mmol)和THF(260mL)加入烘干的2-颈圆底烧瓶中。然后将溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃。通过注射器滴加正丁基锂(2.0M在环己烷中，25.9mL，51.8mmol)，将反应温度短暂地升至0℃，然后再冷却回-70℃。接下来，通过注射器向冷却的溶液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(5.9mL，52.0mmol)。加入后，保持反应在-70℃下进行1小时。然后向溶液中加入二氧化碳(5-9g的片，预先用干燥THF冲洗)。移除氩气囊，并替换为鼓泡器以允许排气。最后，将反应温度升至室温，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭至pH-7-8。将水性混合物用EtOAc洗涤，用6NHCl水溶液酸化至pH-2-3，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，即可得到10.9g(89％)的3-溴-2，6-二氟苯甲酸。

应用领域

3-溴-2，6-二氟苯甲酸可以用于制备3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。具体方法是，在氮气下，将含有3-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)的圆底烧瓶中加入甲苯(35mL)和t-BuOH(35mL)。然后向该溶液中加入DIEA(4.4ml，25.3mmol)和DPPA(5.7mL，26.4mmol)。将反应混合物在油浴中加热至111℃，保持48小时。待反应冷却至室温后，在真空下除去挥发物。将得到的残余物用水混悬，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩至硅胶上。通过快速色谱(SiO₂；0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，即可得到3.49g(54％)的3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。

参考文献

[1]CN102596937-作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物