如何制备BOC-L-丙氨酸N-丁二酸酰亚胺? ¹

背景及概述^[1]

BOC-L-丙氨酸N-丁二酸酰亚胺是一种医药中间体，可以通过Boc-β-丙氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的缩合反应得到，缩合剂可以选择DCC或EDCI。

制备^[1-2]

方法一、

将Boc-β-丙氨酸(N-Boc-β-Ala-OH；1g，5.29mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.9g，7.82mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·xH₂O；0.7g，5.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl；1g，5.23 mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。用水淬灭反应并用EtOAc(2×150mL)萃取混合物。将有机层用水(3×100mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。最后用乙醚(2×25mL)研磨粗产物，得到白色固体的BOC-L-丙氨酸N-丁二酸酰亚胺(1.1g，粗品)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃):δ5.10(br s,1H),3.52(q,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.82(m,6H),1.31 (s,9H)。

方法二、

将8.0克N-Boc-β-丙氨酸、5.0克N-羟基琥珀酰亚胺和100毫克DPTS溶解在80毫升无水乙腈中，然后加入10.5克DCC，并在室温下搅拌反应过夜。过滤混合物，用乙腈洗涤沉淀物。浓缩滤液，得到油状物，然后在硅胶上进行快速色谱纯化，用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体的目标产物。

应用^[1]

BOC-L-丙氨酸N-丁二酸酰亚胺可以用于制备杀真菌剂2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基醇3-氨基丙酸酯盐酸盐。该化合物对子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲提供保护。

参考文献

[1] [中国发明] CN201380010205.1 金属酶抑制剂化合物

[2] From PCT Int. Appl., 2011130694, 20 Oct 2011