如何合成与应用3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮？ ¹

本文将介绍如何合成与应用3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮。我们将深入探讨该化合物的合成方法以及其在药物合成的应用。

简介：盐酸鲁拉西酮（lurasidone  hydrochloride,商品名为Latuda）是由日本住友制药株式会社开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。化学名为（3aR,4S,7R,7aS）-2-[（1R,2R）-2-[4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己烷] 六氢-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮盐酸盐。它对5-HT2A

受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。该药于2010 年10月28日经美国食品药品管理局（FDA）批准在美国上市。

3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮是合成盐酸鲁拉西酮的关键中间体。

应用：合成盐酸鲁拉西酮。以反－1，2－环己烷二羧酸酐(2)为原料，在硫酸的作用下水解得到反－1，2－环己烷二甲酸(3)，3经(R)－(+)－1－苯乙胺拆分，再经硼氢化钠和碘还原得到 (1R，2R)－1，2－环己烷二甲醇(5)，5经甲磺酰化得到(1R，2R)－1，2－双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷 (6)，6再与3－(1－哌嗪基)－1，2－苯并异噻唑(7)反应得到4＇－(1，2－苯并异噻唑－3－基)－(3aR， 7aR)－八氢螺［2H－异吲哚－2，1＇－哌嗪］甲磺酸盐(8)，8与(3aR，4S，7R，7aS)－4，7－亚甲基－1H－异吲哚－1，3(2H)－二酮(9)反应得鲁拉西酮(10)，最后成盐酸盐制得盐酸鲁拉西酮(1)。

合成：

1. 有研究以纳迪克酸酐为起始物料，经高温转型、氨水氨解、氢气还原得到标题化合物。其结构经1H-NMR、IR等表征。该工艺原料易得、操作简单、成本低廉，适用于工业化生产。为了解决钯炭在生产中易燃的问题，研究人员考察了乙酸乙酯作为溶剂进行氢化反应的情况，低温和室温下均未见反应，经提高温度，适当延长反应时间，得到了质量较好的目标化合物。

2. 专利CN 105061295 A公开了一种 (3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法。该发明中鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的收率可达90%；而在制备化合物的反应中，操作简单，反应时间短，收率达98%；在以双环戊二烯为起始物的全合成路线中避免了，使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达90%，总收率可达83.8%左右。具体步骤如下：

(1)将双环戊二烯在 170℃解聚生成化合物1。

(2)化合物1与马来酰亚胺在乙酸乙酯中室温反应,得到化合物2。

(3)化合物3在钯碳加氢作用下,在有机溶剂中,反应温度为 40~50℃,反应2~3小时,得到化合物4。

(4)将化合物4在 170-180℃,无溶剂体系下反应23小时,得到鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H- 异 -1,3(2H)-二酮。

参考文献：

[1]高德强,余洛汀.(3aR,4S,7R,7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备研究[J].中国新技术新产品,2014(16):13-14.DOI:10.13612/j.cnki.cntp.2014.16.008.

[2]张平,朱小华,陈国华.盐酸鲁拉西酮的合成[J].化工时刊,2013,27(05):5-7+14.

[3]江苏弘和药物研发有限公司. 一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法:CN201510482180.6[P]. 2015-11-18.