如何制备4-氯-6-碘喹啉并应用于受体激酶活性调节? ¹

背景及概述^[1]

4-氯-6-碘喹啉是一种医药中间体，可通过一系列反应从3-碘苯胺和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯合成。据报道，该化合物可以选择性地调节受体激酶例如KDR/VEGFR2激酶的活性。

制备^[1]

将3-碘苯胺和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯混合物在油浴中加热至150℃，反应40分钟。将反应混合物缓慢倒入乙醇中，并搅拌。通过过滤收集到白色沉淀物，得到{[(3-碘苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯（产率为88%）。

将化合物{[(3-碘苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯放置在装有乙醚的圆底烧瓶中。加热悬浮液至230℃，溶液变透明并产生乙醇。保持反应混合物在240-250℃下45分钟，然后冷却至160℃，慢慢倒入己烷中。通过过滤和己烷洗涤（2次），得到4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯（产率为87%）。

将化合物4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中与20%的氢氧化锂处理过夜。将溶液酸化，并通过过滤得到4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸（产率为100%）。

将化合物4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸在氮气保护下加热至280℃，反应15分钟，得到7-碘喹啉-4-醇（产率为99%）。

将化合物7-碘喹啉-4-醇溶解在磷酰氯中，加热回流2小时。通过真空蒸发去除过量的磷酰氯。将残渣碱化并用乙酸乙酯萃取有机层。浓缩有机层，得到4-氯-7-碘喹啉（产率为80%）。

应用^[1]

4-氯-6-碘喹啉可用于制备化合物6-[(7-碘喹啉-4-基)氧基]-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，该化合物可以选择性地调节受体激酶例如KDR/VEGFR2激酶的活性。制备方法如下：

将4-氯-6-碘喹啉、6-羟基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺和碳酸铯混合物在DMSO中加热至120℃，反应1小时。通过硅胶柱层析法，用己烷/乙酸乙酯洗脱溶液，得到6-[(7-碘喹啉-4-基)氧基]-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺（产率为54%）。

参考文献

[1][中国发明]CN200480036138.1新颖的喹啉衍生物