如何制备苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐? ¹

肽段与肽段耦合活化的过程中，缩合试剂决定了多肽的异构化程度与产量，苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)是一种常用的脲正离子型多肽缩合试剂。它具有合成的多肽外消旋化量低、偶合条件简单、反应时间短、收率高等优点，并且制备过程简单方便、保质期长。

传统的制备HBTU的方法是以四甲基脲和光气为原料合成中间体N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)，然后与1－羟基苯并三氮唑的钾盐反应合成HBTU。然而，光气是一种严重的窒息气体，易引发安全事故，因此寻找一种光气的有效替代品变得格外重要。

近年来的研究表明，可以用草酰氯替代光气，并以四氟硼酸盐作非亲核抗衡离子，建立了在无水有机溶剂中的一锅法。另外，以三氯氧磷代替光气，用HPF6代替昂贵的六氟磷酸铵合成TFFH的工艺也被开发出来。这些方法都能有效替代光气，降低了安全风险。

制备步骤

苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐的制备步骤如下：

1. 合成中间体N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)：将四甲基脲与POCl3反应，得到中间体TCFH。

2. 合成苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)：将TCFH与1－羟基苯并三氮唑的钾盐反应，得到HBTU。

以上步骤中，合成条件和反应参数会对产率产生一定影响。例如，以六氟磷酸钾为离子转化剂、二氯甲烷用量与三氯氧磷体积比为15.6、滴加时间为90min、滴加温度为25℃时，中间体TCFH的收率可达60%以上，而HBTU的总收率可达95%。

主要参考资料

[1] 苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸盐的合成工艺研究