如何制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯? ¹

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是一种重要的医药和农药中间体，广泛应用于尼替西农、异噁唑草酮、TRPV1受体拮抗剂等领域。

制备方法

目前已有几种制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的路线。其中，通过制备中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，然后直接酯化或先酰氯化再酯化的方法是主要的制备路线之一。然而，这种方法存在一些缺陷，如反应收率低、反应选择性问题等。

另一种制备方法是先制备中间体4-三氟甲基苯甲酸甲酯，然后将其硝化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。然而，即使经过多个参数的优化，其收率也较低。

还有一种羰基化路线，利用2-硝基-4三氟甲基卤代苯与甲醇和一氧化碳在钯催化剂的作用下反应制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。然而，这种方法的工艺门槛较高，且成本较高。

最近，CN201810007603.2提出了一种新的制备方法，该方法成本低廉、条件温和、操作简单，且收率较高。

具体制备方法如下：

1）向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈、0.09g NaOH和30mL水，升温至50℃，反应至HPLC检测反应液中原料完全反应，结束反应，过滤，得目标产物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。

2）配制质量分数40％硫酸的甲醇溶液：向500mL单口瓶中加入60g甲醇溶液，冰浴下冷却，搅拌，再慢慢滴加40g浓硫酸(98％)；向反应瓶中加入含40％硫酸甲醇溶液12.4g、2g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流24h，HPLC检测产物含量大于99％，停止反应，加入3×5mL二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤3次，取有机相旋蒸，得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。

参考文献

[1]CN201810007603.2 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法