2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的药理活性和制备方法？ ¹

背景及概述

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺（A-966492）是一种有应用前景的苯并咪唑类似物，具有多样的结构。它是一种PARP抑制剂，对PARP-1和PARP-2具有极好的药效。A-966492在细胞实验中显示出抑制PARP-1的活性，对PARP-2的作用也很显著。它可以增强TMZ的效果，并且在体内联用Temozolomide和Carboplatin时也具有良好的药效。此外，A-966492还具有口服生物有效性，可以跨多物种和血脑屏障，分布在肿瘤组织中。

药理活性

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺是最有效的PARP抑制剂之一。在所有细胞实验中，A-966492有效抑制PARP-1，EC50为1nM，Ki值为1 nM，作用于PARP-2时，Ki值为1.5 nM。A-966492作用于PARP酶具有极好的药效，尤其作用于C41细胞。A-966492明显增强TMZ的效果，这种作用存在剂量依赖性。A-966492是口服生物有效性的，可以跨多物种，跨血脑屏障，分布在肿瘤组织中。在体内，A-966492和Temozolomide联用作用于B16F10皮下黑色素瘤模型具有极好的药效，和Carboplatin联用作用于MX-1乳腺癌模型也具有极好的药效。此外，A-966492具有极好的药物属性，和TMZ及Carboplatin联用，作用于临床前期模型时具有高效性，作用于BRCA1缺陷的MX-1 肿瘤模型具有单药剂活性。A-966492也有效与作用于鼠，小猎犬，和食蟹猴。

制备

2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺的制备以3-甲酰胺基-1，2-苯二胺为起始物料，经取代苯甲酸环合制备。具体的合成反应式请参考下图：

图1 2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺合成反应式

实验操作：

3-甲酰胺基-1，2-苯二胺溶于甲醇和水的1:1混合溶液中，加入取代苯甲酸，在50℃条件下反应 2小时；冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇，剩余水相加入氢氧化钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取两次，萃取后的有机层合并，用纯化水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋干出去有机溶剂，残留物用乙醇和水重结晶，得到产物2-[2-氟-4-[(2S)-2-吡咯烷基]苯基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺。

参考文献

[1]Rene,Olivier; Souverneva,Alexandra; Magnuson,Steven R.; Fauber, Benjamin P. Tetrahedron Letters, 2013 , vol. 54, # 3 p. 201 - 204