2,4,5-三甲氧基苯甲酸是一种用于合成阿考替胺的中间体。它是一种白色固体，也被称为扁桃酸或苦杏仁酸。目前，胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要原因，因此促胃肠动力药物成为治疗功能性消化不良的主要药物。阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的功能性消化不良治疗药物。
以下是一种制备医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的方法：
步骤1：将4.42g的1,2,4-三甲氧基苯和10ml的DMF加入反应瓶中，在冰水浴中控制温度为10℃。向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完毕后，将混合液加热到60℃，搅拌1小时。
步骤2：通过TLC中控反应，若反应完全，将反应液倾入30ml冷水中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH值为7，降温至5℃，析晶30分钟，然后过滤和洗涤，得到2,4,5-三甲氧基苯甲醛。
步骤3：将5g的2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5g的ZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml的乙腈依次加入反应瓶中。在室温下滴加8.7g的30%过氧化氢溶液，滴加完毕后，将反应体系加热到50℃，反应3小时。
步骤4：反应完毕后，将反应液加入到50ml的10%冷碱液中搅拌，过滤不溶的物质。将滤液用浓硫酸调节pH值为3.5，用乙酸乙酯进行萃取（2×50ml），合并有机相，进行一次饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，用苯和石油醚进行重结晶，得到白色晶体产物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。
制备ZrO2/MCM-41纳米催化剂的方法如下：
步骤1：将50g的MCM-41沸石粉末在500℃下活化，分散到50ml的乙醇中，经球磨后将活化沸石和乙醇的混合物转移到装有20ml氨水的三口烧瓶中。将温度升高到60℃，加热1小时，然后加入10ml的TEOS，继续搅拌6分钟，将得到的浆料过滤，用乙醇洗涤3次，最后得到短链改性剂改性的MCM-41滤饼。
步骤2：将0.8mol的ZrO2加入到1.5mol的氢氧化钠和1.2mol的无水碳酸钠的混合碱溶液中，超声30分钟。将上述混合溶液在室温下剧烈搅拌下加入50ml的含有0.75mol硝酸镍和0.25mol硝酸铝的盐溶液中，得到悬浮液。
步骤3：将步骤1得到的短链改性剂改性的MCM-41滤饼35g重新分散到乙醇中，加入步骤2得到的80ml悬浮液，搅拌反应1小时，然后过滤，用乙醇洗涤三次。随后将制备的混合液置于烘箱中110℃脱溶剂2小时，得到改性ZrO2/MCM-41催化剂。
CN201510938183.6公开了一种盐酸阿考替胺的合成方法，该方法使用2,4,5-三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐、N,N-二异丙基乙二胺和二环己基碳二亚胺等原料，采用一锅法合成重要中间体2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑乙酸盐。该方法简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，并减少了废液的产生。此外，该方法采用先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺的质量，减少了污染物质的产生，实现了阿考替胺系列产品的产业化。
[1]CN201810279852.7一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN201510938183.6阿考替胺中间体的制备方法
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