引言：
lumacaftor通过增加CFTR蛋白的表达和功能，帮助改善囊性纤维化患者的症状。
背景：
囊性纤维化( CF) 是一种严重威胁生命的遗传性疾病，该病系由 CF 跨膜传导调节蛋白( CFTR) 的缺陷所引起。正常的 CFTR 为 1 种存在于细胞膜上的氯离子通道蛋白，氯离子可通过此通道蛋白自由进出细胞，细胞也可分泌 1 层稀薄的黏液以保护气道上皮。若 cftr 基因出现 G551D 突变，CFTR 的通道就不能正常开放，氯离子也就无法自由地进出细胞; 而 90% 的 CF 患者的 cftr 基因存在另 1 种突变，即 F508del 突变( CFTR 中 508 位苯丙氨酸的缺失)，若发生这种突变，CFTR 就不能正常折叠，其在合成之后极易被降解，导致细胞上的 CFTR 数量大幅减少，使得氯离子同样不能自由进出细胞。不论发生上述哪种突变，细胞内氯离子浓度均会出现异常，造成细胞合成的黏液变得黏稠，从而堵塞肺脏气道，并引发肺部感染。据 2010 年度 CF 研究基金会患者注册数据报告，美国约有 48% 的 CF 患者其 cftr 基因上有双拷贝的 F508del 突变，40% 的患者有单拷贝的 F508del 突变，约 4% 的患者则有单拷贝的 G551D突变。
简介：
CFTR调节剂是一类新型药物，通过增加 CFTR 通道的电导（“增效剂”，如ivacaftor [IVA]）或改善 CFTR 折叠和运输到细胞表面（“校正剂”，包括lumacaftor [LUM]、tezacaftor [TEZ] 和 elexacaftor [ELX]）来部分增强和恢复 CFTR 功能。
美国食品药品监督管理局(FDA)已批准旗下ORKAMBI(lumacaftor/ivacaftor)用于2～5岁儿童囊性纤维化(CF)，这批准也使得该药物成为美国第一种被批准用于治疗2～5岁儿童CF的药物。ORKAMBI 是一种口服颗粒，由CFTR增效剂Kalydeco(ivacaftor)和CFTR矫正剂lumacaftor组成，共有两种剂量选择（lumacaftor100mg/ivacaftor125mg，lumacaftor150mg/ivacaftorl88mg)，儿童CF患者可根据体重选择不同的剂量。这种口服颗粒需要服用2～4周。
2015年，ORKAMBI被批准用于12岁及以上年龄、携带F508del突变的CF患者。ORKAMBL中的组分Kalydeco是全球首个CF靶向治疗药物，于2012年在欧美上市，治疗携带不同CFTR突变的CF患者。近年来，Kalydeco适用人群稳步扩大，前景一片光明。据估计，在美国约有3万例CF患者，携带双拷贝F508del突变的患者约占一半左右，其中12岁及以上患者约为8500例。由于ORKAMBI的目标群体是CF群体中最为庞大的双拷贝F508de群体，因此该药的商业前景不可限量。
1. 适应症
当与药物 lumacaftor 联合使用（产品名称为 Orkambi）时，ivacaftor 适用于治疗 1 岁及以上 CFTR 基因 F508del 突变纯合患者的 CF。如果患者的基因型不明，应使用 FDA 批准的 CF 突变检测来检测 CFTR 基因的两个等位基因上是否存在 F508del 突变。
2. lumacaftor 作用机制
CFTR 蛋白是一种存在于多个器官上皮细胞表面的氯离子通道。F508del 突变会导致蛋白质错误折叠，从而导致细胞加工和运输缺陷，导致蛋白质降解，因此减少了细胞表面的 CFTR 数量。与野生型 CFTR 蛋白相比，到达细胞表面的少量 F508del-CFTR 不太稳定，通道开放概率较低（门控活性缺陷）。
lumacaftor 如何发挥作用？Lumacaftor 可改善 F508del-CFTR 的构象稳定性，从而增加成熟蛋白质向细胞表面的加工和运输。体外研究表明，lumacaftor 直接作用于原代人支气管上皮培养物和其他携带 F508del-CFTR 突变的细胞系中的 CFTR 蛋白，以增加细胞表面 F508del-CFTR 的数量、稳定性和功能，从而增加氯离子转运。体外反应不一定与体内药效学反应或临床益处相对应。
F508del 是一种突变，它会导致 CFTR 蛋白错误折叠，细胞会在这些蛋白质生成后不久将其破坏；lumacaftor 在蛋白质折叠过程中充当伴侣分子，增加运输到细胞表面的 CFTR 蛋白的数量。Ivacaftor 是一种已经位于细胞表面的 CFTR 增效剂，它增加了缺陷通道打开的可能性，并允许氯离子通过通道孔。这两种药物有协同作用。
3. 建议
lumacaftor的作用机制主要是通过促进囊性纤维化跨膜导管调节因子（CFTR）蛋白的正确折叠和运输，从而改善其功能。该药物专为携带F508del突变的患者设计，帮助他们恢复部分CFTR功能。然而，由于每位患者的情况不同，使用lumacaftor前应咨询医生，以确保其适用性并制定个性化的治疗方案。
参考：
[1]本刊讯. 美国首款2～5岁儿童囊性纤维化药物获批 [J]. 首都食品与医药, 2019, 26 (08): 5.
[2]杨臻峥. 用于治疗囊性纤维化的药物Lumacaftor [J]. 药学进展, 2013, 37 (01): 46-47.
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Lumacaftor/ivacaftor
[4]https://go.drugbank.com/drugs/DB09280
[5]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/lumacaftor
[6]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523423007250
[7]Sheikhi N, Bahraminejad M, Saeedi M, et al. A review: FDA-approved fluorine-containing small molecules from 2015 to 2022[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023: 115758.
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