如何制备4-四氢吡喃基甲磺酸酯并应用于医药合成中间体的制备? ¹

背景及概述^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯是一种常用的医药合成中间体，可以通过四氢吡喃-4-醇与甲磺酰氯反应制备而得。它可以用于制备化合物1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮。

制备^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯的制备步骤如下：

首先，在-10℃的四氢吡喃-4-醇(3.54g，34.66mmol)和三乙胺(4.65g，45.95mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液(100mL)中加入甲磺酰氯(MsCl)(4.61g，40.24mmol)。搅拌30分钟后，将反应体系用水(100mL)稀释，并用DCM(100mL，50mL)进行萃取。将合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，过滤并减压浓缩，得到4-四氢吡喃基甲磺酸酯(6.74g)。质谱：m/z181(M+H)+。

应用^[1]

4-四氢吡喃基甲磺酸酯可用于制备化合物1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮：

1）将1′-苄基-6-甲氧基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(4.35g，13.53mmol)的DCM溶液(200mL)中加入DCM溶液(1M，15.00mL，15.00mmol)，在45℃下搅拌13小时。然后加入溴化硼(BBr₃)的DCM溶液(1M，5.00mL，5.00mmol)，并在45℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应体系用水(150mL)稀释，并分批加入碳酸氢钠(NaHCO₃)(20.00g)。将得到的混合物用DCM(2×100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1′-苄基-6-羟基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g)，无需进一步纯化即可用于下一步。质谱：m/z308(M+H)+。

2）将1′-苄基-6-羟基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g，9.11mmol)，4-四氢吡喃基甲磺酸酯(3.40g，18.87mmol)和碳酸钾(K₂CO₃)(8.23g，59.55mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)的混合液在110℃下搅拌5.5小时。然后加入四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(1.10g，6.10mmol)和碳酸钾(K₂CO₃)(4.55g，32.92mmol)，并在110℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物用水(300mL)和乙酸乙酯(EA)(600mL)稀释。分离水相并用EA(1×200mL)萃取，合并有机相，用水(2×300mL)和盐水(1×300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(用甲醇∶二氯甲烷＝1∶40，体积比)纯化残余物，得到1′-苄基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)螺[茚-2，4＇-哌啶]-1(3H)-酮(1.70g)。质谱：m/z392(M+H)+。

参考文献

[1] CN201810440520.2 可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物