如何制备2-羟基砒啶-4-羧酸甲酯? ¹

吡啶是一种含氮的芳香化合物，工业上常使用缩合成环反应合成吡啶。然而，吡啶的原料成本较高，因此工业用吡啶较少。2-羟基砒啶-4-羧酸甲酯是吡啶类化合物之一，它可以通过(R)-2-硫代四氢噻唑-4-羧酸与甲醇及二氯亚硫酰反应合成，产率高达98%，主要用作医药中间体。

制备方法

制备2-羟基砒啶-4-羧酸甲酯的方法如下：取10g间硝基苯甲醛(0.066mol)，溶于60ml苯中，加入11g酰乙酸氯乙酯(0.067mol)和1ml哌啶。在冰醋酸的加热水浴中，使用Dean-start分水器将反应中生成的水分离出来。经过3小时的回流反应后，蒸发苯溶剂，剩余物中加入20ml乙醚，冷冻析晶，抽滤，干燥，最终得到16.2g产物2-羟基砒啶-4-羧酸甲酯，收率为82%，熔点为92-96℃。

合成方法

2-甲基吡啶与氨汽化并预热到180-330℃，然后与空气混合均匀后进入装有催化剂的固定床反应器。控制反应温度在300-450℃之间，反应器顶部压力控制在0.02O-0.070KPa。反应结束后，用水吸收反应气，含量达到2-8%。然后进行去萃取和精馏，最终得到2-氰基吡啶。

吸收工序采用多级吸收塔吸收，吸收液温度控制在35-60℃，吸收浓度控制在2-8%。吸收液经过萃取，萃余水经过蒸氨塔系统回收氨，实现氨的循环使用。蒸氨后，残余水回到吸收系统中。

精馏工序采用连续精馏。1号塔从塔中进甲苯萃取液，其中塔釜温度控制在130-150℃，塔顶采出甲苯，作为循环利用。1号塔釜温度达到一定温度后，开启流量计的阀门，将液体进入2号塔的塔顶，控制2号塔的塔顶压力为-70-90KPa，塔釜温度控制在100-120℃，脱除轻组分。当2号塔釜温度达到一定温度后，将液体从2号塔釜进入3号塔釜，控制3号塔的塔顶压力为-90-100KPa，塔釜温度为110-140℃，进行全回流。经过取样分析合格后，从塔顶部连续采出合格品，底部定期排渣。

参考资料

[1] 徐杰, 张伟. 卤代吡啶类化合物的合成及应用[C]// 国际精细化工原料及中间体市场研讨会暨全国精细化工原料及中间体行业协作组年会. CNKI, 2006:7-12.

[2] 张学民.解秀芳,管作武等.盐酸尼卡地平的合成·中国医药工业杂志.1990.21(3):104~1058.