本文旨在探讨合成N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法，通过本文的研究，将为N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的生产提供技术支持和方法。
背景：N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，英文名1-Ethyl-2-Aminomethyl Pyrrolidine，为无色到浅黄色透明液体，可通过旋光拆分法拆分为(R)-(+)-2- 氨甲基-1-乙基吡咯烷和(S)-(-)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷一对旋光异构体。一对旋光异构体除比旋光度外的其它物理性质相互接近。
N-乙基-2-氨甲基吡咯烷为一种为杂环有机物，可用作医药中间体。氨基吡咯烷类物质是精细化工合成工业中一大类重要的有机合成中间体，是用于数种含氮杂环类药物的生产的前驱体，同时在农药、染料、涂料生产等领域都有着广泛的运用。N-乙基-2-氨甲基吡咯烷在制药行业上一般作为药物舒必利 （Sulpiride）、舒托必利（Sultopride）和瑞莫必利（Remoxipride）等的合成前驱体来进行生产。
合成：
1. γ-丁内酯工艺
以γ-丁内酯、乙胺为起始原料，经γ-丁内酯的胺化、羰基的硝基甲烷硝基化 和硝基的加氢还原，生成N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，收率达51%以上。反应过程如下所示：
γ-丁内酯工艺合成路线的主要步骤如下：
a.将γ-丁内酯与70%乙胺水溶液按一定比例混合后，通入反应器内，在加压和加热240℃的条件下反应4h，对反应后的料液进行负压条件下的蒸馏，收集馏分即得到中间产物（1）N-乙基-2-吡咯烷酮，中间产物 （1）收率88~93%；
b.将中间产物（1）N-乙基-2-吡咯烷酮与硫酸二甲酯进行混合，在设置装置保温50~60℃的条件下进行反应1.5h，反应完毕之后，向料液中缓慢地滴加少量4%的甲醇钠/甲醇溶液，并等待料液自然冷却降温至室温；
c.待料液冷却完毕，往料液中缓缓滴加硝基甲烷，并于室温室压条件下进行反应6h。反应完毕后，用氯仿对底物液进行提取N-乙基-2-硝基亚甲基吡咯烷，并稍后使用乙醚对氯仿提取液进行重结晶操作，重结晶操作得到结晶态中间产物（2）N-乙基-2-硝基亚甲基吡咯烷，中间产物（2）收率73%；
d.将中间产物（2）N-乙基-2-硝基亚甲基吡咯烷用甲醇溶解，使用雷尼镍为催化剂，在室温室压下通氢气反应12h，待反应完毕后，对底物料液进行过滤蒸馏，即得到液态终产物N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，终产物收率80%。
2. 四氢糠醇工艺
吴延照等以四氢呋喃为起始原料，经亚硫酰氯氯化、氨水溶液氨化，在苯甲酰化的条件下氯化开环、胺化闭环，脱去苯甲酰基，最后生成N-乙基-2-氨甲 基吡咯烷，产物收率37%。反应过程如下所示：
四氢呋喃工艺合成路线的主要步骤如下：
a.将四氢糠醇加入到少量的吡啶中，小心控制温度，于室温下向料液内缓慢滴加氯化亚砜，氯化亚砜的摩尔数略过量于四氢糠醇，并于室温下反应4h，反应完毕后对料液进行蒸馏，切取60~70℃/2.3kPa处馏分，即得到中间产物（1）四氢糠氯，中间产物（1）收率90.3%，含量99%；
b. 在高压釜中，将四氢糠氯与大量氨水加入并进行反应。反应持续16小时，在加热温度为80~90℃、压力范围为0.7~1.0MPa的条件下进行。反应结束后，自然冷却至室温，在室温下向料液中加入固体氢氧化钠。氢氧化钠与四氢糠氯的摩尔比约为10:1，使得料液发生分层。然后将料液进行分液提取有机层，并通过减压蒸馏的方式，在50~60℃/2.3kPa处切取馏分，即可得到中间产物四氢糠胺。该中间产物的收率为70.8%，含量为99%。
c.将碳酸钠加入蒸馏水中，进行搅拌溶解至无悬浮物，制得质量分数20%的碳酸钠溶液，将中间产物（2）四氢糠胺加入，在室温条件下滴加苯甲酰氯，苯甲酰氯稍过量于四氢糠胺，并于室温下反应2.5h，反应完毕后对料液进行过滤，并用水洗涤至中性，减压蒸馏得到中间产物（3）N-(2-O-四氢呋喃基)苯甲酰胺；
d.待料液自然冷却后，向含中间产物（3）的料液中加入氯化亚砜，氯化亚砜与四氢糠胺摩尔比约3:1，加热回流反应4h，并蒸馏回收氯化亚砜，反应完毕，冷却，将物料倒入水中，使用碳酸钠中和至pH=8，待其固化，水洗至中性，得到湿润的中间产物（4）2,5-二氯苯甲酰戊胺，收率72.1%。
e.将2,5-二氯苯甲酰戊胺与乙胺以1:4的摩尔比加入到70%乙胺水溶液和乙醇中，然后在密封条件下保持50℃的温度进行搅拌反应20小时。反应结束后，升温使液体回流，并继续反应4小时。随后，使用蒸馏去除乙胺和乙醇，并冷却后加入30%稀盐酸。2,5-二氯苯甲酰戊胺与HCl摩尔比为1：5，进行13小时的回流反应。待其冷却后，通过过滤去除苯甲酸并加入固体氢氧化钠，产生分层。然后使用氯仿对有机层进行两次提取，并用无水硫酸钠去除其中的水分。最后，在负压蒸馏下，取得55~60℃/2.3kPa处的馏分，即可得到终产物N-乙基-2-氨甲基吡咯烷。该终产物收率为81%，含量为98%。
参考文献：
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