如何制备2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐? ¹

背景及概述^[1]

2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐是一种常用的医药合成中间体，可以通过香草醛和硝基甲烷的反应制备。它在预防和治疗多种疾病中具有一定的用途，包括高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症和代谢综合征。

制备^[1]

制备过程如下：首先将香草醛A(30.4，200mol)和硝基甲烷(16.1ml，300mmol)依次加入甲醇中，然后加入33％甲胺醇溶液(1.5ml)。在50℃下搅拌反应2小时，溶液逐渐从无色变为深棕色，1.5小时后出现大量黄色固体。通过TLC检测反应是否完全后，将溶液冷却并抽滤，得到黄色固体B(33.6g，172.3mmol)。将B(33.6g，172.3mmol)加入1，4-二氧六环(500mL)中，强烈搅拌，形成浑浊液备用。然后在茄形瓶中依次加入乙醇(75mL)、1，4-二氧六环(300mL)和NaBH₄(32.0g，845.9mmol)，并滴加备用的悬浊液，约1小时内完成。在室温下搅拌过夜，溶液逐渐变为橘红色。第二天加入冰水250ml，用冰醋酸将体系调为弱酸性，然后转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水洗涤。通过减压除去乙酸乙酯，得到棕红色油状物C(32.0g，162.4mmol)。将C(8g，40.6mmol)加入乙酸乙酯中，加入浓盐酸，加热至70℃，然后缓慢加入活化锌粉(35.0g，546.5mmol)。加料完毕后，缓慢降温至50℃，反应3小时，并保持剧烈搅拌。通过TLC检测，确认反应完全后，冷却至室温，过滤，除去过量锌粉。将滤液通过无水硫酸钠干燥，并再次过滤收集。通过浓缩滤液，得到油状物4(6.7g，40.0mmol)。将油状物4加入4M/L盐酸-甲醇溶液中，振摇，放置于-20℃冰箱冷冻2小时，然后析出固体，抽滤，得到2-甲氧基-4-(2-氨基乙基)苯酚盐酸盐6g(反应产率约为72％)。HNMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.95–2.91(m，2H)，2.76–2.72(m，2H)。

参考文献

[1]CN201410475835.2四氢巴马汀衍生物及其应用