2-氯-3-溴-5-甲基吡啶如何参与HCV NS5B聚合酶泛基因型抑制剂BMT-052的合成？ ¹

本文将讲述2-氯-3-溴-5-甲基吡啶如何参与HCV NS5B聚合酶泛基因型抑制剂BMT-052的合成，旨在为相关研究人员提供参考依据。

简述：2-氯-3-溴-5-甲基吡啶，分子式为C6H5BrClN，英文名为2-Chloro-3-bromo-5-methylpyridine，CAS号为17282-03-0，外观与性状为白色至浅黄色粉末晶体，可溶于甲醇，熔点为65-68℃，是一种吡啶类中间体。

应用：合成HCV NS5B聚合酶泛基因型抑制剂BMT-052关键中间体

HCV NS5B聚合酶泛基因型抑制剂BMT-052是由美国百时美施贵宝公司（BMS）开发的药物，目前正处于临床研究阶段，是针对所有基因型丙肝病毒治疗非常有潜力的新药，但是目前对于它的合成路线探究十分有限，因此优化BMT-052的合成路线，为今后它的工业化生产提供参考具有很大的意义。

以廉价的2-氯-3溴-5-甲基吡啶为原料依次经过溴化、氰基化、酯化、氧化、关环、水解、氨化反应或不经过水解直接氨化可得到HCV NS5B聚合酶泛基因型抑制剂BMT-052的关键中间体1。

其中2-氯-3溴-5-甲基吡啶主要参与3-溴-2-氯-5-（氰甲基）吡啶1-氧化物（化合物14）的合成，具体步骤如下：

（1）3-溴-5-（溴甲基）-2-氯吡啶（化合物12）的合成

在有磁力搅拌以及氩气保护的250 ml的双口瓶中加入2-氯-3溴-5-甲基吡啶（5 g, 24.22 mmol），溶解在二氯乙烷中（70 ml）,随后依次加入N-溴代丁二酰亚胺（4.3 g, 36.32 mmol）和过氧化苯甲酰（587 mg,2.42 mmol）.将反应体系置于93℃油浴中反 应6小时，用TLC监测反应结束，随后将反应冷却至室温，加入水（140 ml）淬灭，用乙酸乙酯萃取反应液3次。将所得的乙酸乙酯相合并在一起，用饱和的食盐水洗涤乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到粗产物。使用硅胶柱层析纯化（PE∶EA =200∶1～30∶1）得到白色固体（5.41 g，79％收率），即为化合物12。

（2）2-（5-溴-6-氯吡啶）-3-乙腈（化合物13）的合成

在有磁力搅拌以及氩气保护的250 ml的双口瓶中加入化合物12(5.41 g,19.13 mmol），将其溶于无水乙腈（76 ml）,加入一水合氢氧化锂（963 mg,22.96 mmol）随后将反应体系置于冰浴中，使其降温至0℃，缓慢滴加三甲基腈硅烷（2.28 g,22.96 mmol）。反应液在常温下反应4小时，TLC监测反应完毕后用乙酸乙酯淬灭，加水萃取。然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。并旋蒸浓缩得到粗产物。使用硅胶柱层析纯化（PE∶EA=30∶1～4∶1）得到所需产物为白色固体（4.18 g，95％收率），即为化合物13。

（3）3-溴-2-氯-5-（氰甲基）吡啶1-氧化物（化合物14）的合成

在有磁力搅拌以及氩气保护的250 ml的双口瓶中加入化合物13（4.12g， 17.91mmol），将其溶于DCM(72mL）中。将双口瓶置于冰浴中冷却至0℃，依次缓慢滴加过氧化脲（6.94g，73.79m mol），三氟乙酸酐（TFAA）(14.07g，66.98m mol），将反应在室温下搅拌1小时，通过TLC监测反应完毕，反应用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取两次。合并有二氯甲烷相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，直接旋蒸浓缩干燥得到产物（4.54g），产率103%为白色固体，即为化合物14。

参考文献：

[1]黄民栋.丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂BMT-052的合成工艺改进[D].天津科技大学,2021.DOI:10.27359/d.cnki.gtqgu.2021.000034