如何制备手性氧化膦化合物? ¹

背景及概述^[3][4]

手性氧化膦化合物在过渡金属催化的不对称反应中具有出色的对映异构体选择性。本文介绍了一种制备手性氧化膦化合物的方法，该方法利用了(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚作为手性有机中间体。

应用举例^[4]

(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚可用于制备各种手性Buchwald配体。下图展示了制备过程中的三个关键步骤，其中(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚经过反应得到(Rp)-12。

具体制备方法如下：

在环境温度下，将(R)-2-(氨乙基)-4-氯苯酚（200g，1.16mol）溶解在乙酸乙酯（1600mL）中，然后加入1，1'-羰基二咪唑（CDI）（200g，1.23mol，1.1当量），搅拌3-4小时完成反应。过滤浆液以得到第一批产物。将滤液中加入HCl（1.0L，1.25M），搅拌15分钟，除去水层。然后用盐水（200mL）洗涤有机相，并浓缩至约200mL。加入己烷，搅拌，得到所需产物。合并产物并真空干燥，产率为97％。

将NaH（30.5g，60％，0.76摩尔，1.5当量）在THF（150 mL）中的浆液冷却至0℃。然后在1.5-2小时内加入B（100g，0.51摩尔）和TsCl（100g，0.53摩尔，1.04当量）在THF（900mL）中的混合物，同时将温度保持在＜10℃。加入后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至环境温度，并搅拌1-2小时以完成反应。加入饱和氯化铵水溶液（150mL），然后加入水（100mL）和乙酸乙酯（500mL），并搅拌。除去水相，用盐水（100mL）洗涤有机相。用乙酸乙酯（100mL）萃取水相。合并有机相并浓缩以除去有机溶剂。加入LiOH（400mL，3M），并在约60℃加热3-4小时。将混合物冷却至环境温度，并缓慢加入浓HCl至pH约4，并用乙酸乙酯（300mL）萃取两次。浓缩合并的有机相，并将残余物从甲苯/庚烷（1：3，v/v）中重结晶，以94％的收率得到11（155g）。

将11（100.0 g，307.7 mmol）在无水二氯甲烷（1200 mL）中的溶液冷却至-10℃，加入PhP(O)Cl₂（57.6 mL，369.2 mmol，90 wt％，1.2当量），随后在30分钟内加入1-甲基咪唑（61.0 mL，769.2mmol，2.5当量），同时在氩气下保持内部温度<-5℃。将反应混合物在-10℃至-5℃下搅拌30-60分钟以完成反应。加入水（500mL）以淬灭反应。有机相先后用400 mL 1N HCl和100 mL水洗涤，然后200mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机部分通过硅藻土过滤，然后浓缩。使用EtOAc：己烷（500mL：1200mL）将残余物重结晶，以85％的产率和> 99.5：0.5dr的选择性得到白色固体状的（RP）-12（117.0g）。

主要参考资料

[3]DesignandSynthesisofChiralOxathiozinoneScaffolds:EfficientSynthesisofHinderedEnantiopureSulfinamidesandSulfinylKetimines[J].AngewandteChemie,2013,125(26):6713-6717.

[4]EfficientAsymmetricSynthesisofP-ChiralPhosphineOxidesviaProperlyDesignedandActivatedBenzoxazaphosphinine-2-oxideAgents[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2013,135(7):2474-2477.