如何制备5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶? ¹

背景及概述^[1][2]

5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶是一种有机中间体，可以通过一步反应从5-溴-2-氯嘧啶和N-甲基哌嗪合成得到。

制备^[1]

根据U.S. Pat. Appl. Publ., 20070149561的报道，5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的合成通用/典型程序如下：首先合成中间体234，即4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸1,1-二甲基乙基酯。将5-溴-2-氯嘧啶（5.17mmol）和1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙基酯（11.4mmol）在1,4-二恶烷（10ml）中加热回流2小时。冷却至室温后，用水（100ml）和乙酸乙酯（100ml）稀释反应混合物。分离有机层，经过干燥（MgSO₄），过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法（40g硅胶，CHCl₃/ EtOAc）纯化残余物，最终得到白色固体（产率为58%）。该白色固体即为5-溴-2-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶。根据中间体234的方法，使用5-溴-2-氯嘧啶和N-甲基哌嗪，可以得到标题化合物。ESMS [M + H]⁺：257.0 / 259.0。

应用^[2]

5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶可以用于制备阿片受体抑制剂，如下图所示。阿片受体是一组G蛋白偶联受体，在人体内广泛分布。阿片受体目前被细分为四大类，即三种经典的阿片受体μ-阿片受体（MOP）受体，κ-阿片受体（KOP）受体和δ-阿片受体（DOP）受体以及类阿片样受体（ORL-1）受体。根据U.S. Pat. Appl. Publ., 20170197970提供的方法，可以使用5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶制备下述化合物，该化合物可用作阿片受体抑制剂。

主要参考资料

[1] U.S. Pat. Appl. Publ., 20070149561, 28 Jun 2007

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20170197970, 13 Jul 2017