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如何通过生物催化剂合成熊去氧胆酸? 1

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熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)是一种有价值的胆汁酸,可用于治疗胆囊炎和溶解胆固醇胆结石。UDCA还具有抗炎作用,可用于治疗囊性纤维化和原发性胆汁性肝病胆管炎。UDCA的主要天然来源是熊胆汁,或者通过半合成的方式从胆酸(cholic acid,CA)或鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)获得。然而,目前尚无高效的合成路线。

石胆酸的潜力

石胆酸(LCA, lithocholic acid)是一种价格低廉的肉类生产废物产品,可作为合成UDCA的原料。尽管已有微生物可将LCA转化为UDCA,但仍缺乏选择性地在7β位羟基化LCA以形成UDCA的酶。因此,寻找直接7β-羟基化的酶成为一项有价值的研究。

德国格赖夫斯瓦尔德大学生物化学系的Uwe T. Bornscheuer教授团队设计了链霉菌来源的细胞色素P450单加氧酶CYP107D1(OleP),用于石胆酸的立体和区域选择性7β-羟基化,生成熊去氧胆酸。通过结构分析和分子对接的方法,确定了与7β羟化相关的氨基酸残基,并通过突变体筛选获得了一个高效的生物催化剂(F84Q / S240A / V291G),其UDCA产量比之前的突变体高10倍。

P450单加氧酶三重突变体可转化石胆酸为熊去氧胆酸.jpg

这项研究为从生物废物LCA环保合成UDCA开辟了新的可能性,为UDCA的生产提供了一种可行的方法。

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