阿托伐他汀钙的制备工艺是怎样的? ¹

阿托伐他汀钙是一种用于降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的药物，具有高效性和安全性等优点。它能够有效减小心脑血管疾病的发生率、致残率和死亡率，并且还能延缓已有的动脉粥样硬化斑块的发展。阿托伐他汀钙的制备工艺如下：

首先，通过将δ-羟基-β-酮酯4与氰化钠反应，引入氰基，生成C-5，C-5的羰基经还原得到C-6。然后，C-6与2,2-二甲氧基丙烷(DMP)反应，经过双羟基保护反应得到C-7。接下来，经过手性拆分得到单一构型的C-8。最后，将C-8的氰基还原为伯氨基，得到目标产物6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

图1 6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成路线

实验操作：

将原料C-8加入高压釜中，加入骨架镍和氨甲醇溶液，进行氢气置换和充氢反应。将高压釜置于油浴锅中，在适当温度下搅拌反应。冷却后，过滤反应体系，浓缩滤液，经过柱层析分离和浓缩干燥，得到6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

结构确证：

通过1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz)对产物进行结构确证。

参考文献

[1] R dl S. A new way to tert-butyl [(4R,6R)-6-Aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate, a key intermediate of Atorvastatin synthesis [J]. Synthetic Communications, 2003, 33(13): 2275-2283.