N-苄基-4-哌啶酮是一种具有重要生物活性的化合物，其合成方法备受化学研究者的关注。随着药物开发和有机化学的不断发展，了解其合成路径和多样化应用对于推动相关领域的创新具有重要意义。
简介：
哌啶是一种重要的六元氮杂环化合物，许多天然产物中都含有哌啶的结构单元。哌啶衍生化合物在医药领域具有重要的研究价值，它广泛应用于镇痛、消炎、抗组胺、抗心率失常、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成，在药物分子中引入哌啶结构单元已成为药物研发的重要手段之一。
N-苄基-4-哌啶酮，分子式为C12H15NO。N-苄基-4-哌啶酮是很多药物的中间体，广泛用于镇痛、抗病毒、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成。
1. N-苄基-4-哌啶酮的合成
1.1 方法一
叶红等人以苄胺和丙烯酸甲酯为起始原料，对于Michael加成、Dieckmann缩合采用微波辐射的方法，分别对不同的微波辐射时间、微波功率、微波温度进行了试验，最佳的Michael加成条件是:微波功率设定为110～120 W，微波反应温度设定为50～55℃时，微波辐射80 min，最佳的Dieckmann缩合条件是:在微波功率设定为90～100 W，微波反应温度设定为70～75℃时，微波辐射20 min，经加热水解脱羧合成N-苄基-4-哌啶酮。
1.2 方法二
赵爱明等人报道了一种N-苄基-4-哌啶酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）在反应釜中投入苄胺和醇类有机溶剂，滴加丙烯酸酯，丙烯酸酯与苄胺的摩尔比为2.6～5，滴加完毕后先搅拌反应，通常搅拌1小时，然后再升温至50℃～60℃保温反应，通常保温反应9～24小时。丙烯酸酯相对过量，其目的在于相应降低单酯化合物的量，减少副产，提高产品的纯度。反应结束后蒸馏回收过量的丙烯酸酯及醇类有机溶剂，常压或减压蒸馏；优选为常压，提高物料的回收率。
（2）加入缩合反应有机溶剂，分批加入有机碱，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，升温至50～85℃保温反应，通常保温反应9～16小时，优选80℃反应12小时，保温过程中蒸出低沸点物质以维持保温温度。
（3）第二步骤反应结束后冷却加酸中和，然后加入催化剂60～85℃保温反应，通常保温反应1～5小时，所述的催化剂选自氯化锂、氯化钙中的一种，催化剂与苄胺的摩尔比为0.05～0.5。
（4）第三步骤反应结结束后冷却，加无机碱调节pH至8～9，静置分去水层，釜内有机层蒸馏回收缩合反应有机溶剂、减压蒸馏收集馏分即N-苄基-4哌啶酮。
2. N 苄基-4-哌啶酮有何用途？
2.1 合成药物
N-苄基-4-哌啶酮的苄基可以氢解离去，并能够通过烷基化、酰基化等反应结合不同的基团，同时其4位上的羰基也是重要的反应位点、具有较高活性，在一定条件下易转变为羟基、卤代基、胺基、腈基、羧基、酯基、甲醛基等活性基团，是合成哌啶类药物的重要中间体。例如：
（1）合成多奈哌齐
N-苄基-4-哌啶酮是多奈哌齐的关键中间体。多奈哌齐属于六氢吡啶类氧化物，是第二代特异性的可逆中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，对外周AChE的影响较小。其主要作用机制是通过抑制AChE的活性，减缓突触间隙中乙酰胆碱（ACh）的降解，从而增加ACh的浓度，进而改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能。
（2）合成阿芬太尼和舒芬太尼
N-苄基-4-哌啶酮是用于合成芬太尼的起始原料。 石予白等人通过N-苄基-4-哌啶酮、苯胺和三甲基氰基硅烷反应制得1-苄基-4-苯胺基-4-氰基哌啶，依次经浓硫酸和氢氧化钾水解、乙酯化、还原及甲基化成醚得1-苄基-4-苯胺基-4-甲氧基甲基哌啶，再经丙酰化、还原脱苄等反应得到阿芬太尼和舒芬太尼的中间体N-(4-甲氧基甲基哌啶-4-基)-N-苯基丙酰胺盐酸盐，总收率约25％(以1-苄基-4-哌啶酮计)。
（3）合成戊氟利多
N-苄基-4-哌啶酮可用于合成戊氟利多，戊氟利多是一种用于治疗精神分裂症和分裂情感障碍的长效抗精神病药物。
2.2 有机合成
在有机合成的研究中，N-苄基哌啶酮因其多样的反应特性，成为合成复杂有机分子的关键试剂。例如：
（1）孙居锋等人以N-苄基-4-哌啶酮、苯甲醛衍生物为原料，通过羟醛缩合反应，以干燥的HCl气体为催化剂，20℃反应7～8 h，用TCL检测反应进程，最后经重结晶得到目标化合物。结果合成了5种N-苄基-3，5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮衍生物，收率达到49%以上。所得化合物对几种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，是一类新颖的、具有多药耐药逆转活性的细胞毒剂。
（2）刘展鹏等人以间溴三氟甲基苯、N-苄基-4-哌啶酮为原料，经格氏反应、催化脱苄等步骤合成了医药中间体4-(3-三氟甲基)苯基-4-哌啶醇.总收率达87.9%，纯度达99.0%。
（3）程德军等人以5-溴水杨醛、4-氯苄氯为原料，通过消去、还原及溴化合成了4-溴-2-溴甲基-1-((4-氯苄基)氧)苯(中间体3)，以1-苄基-4-哌啶酮合成了N-烯丙基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺，通过中间体合成了一种有望用作CCR5拮抗剂的新的非肽类小分子化合物N-烯丙基-N-(1-(5-溴-2-(对氯苄基氧基)苄基)-4-哌啶基)苯甲酰胺。
参考：
[1] 程德军,黄斌,李明田. N-烯丙基-N-(1-(5-溴-2-(对氯苄基氧基)苄基)-4-哌啶基)苯甲酰胺的合成及表征[J]. 安徽师范大学学报（自然科学版）,2014,37(6):559-563. DOI:10.3969/j.issn.1001-2443.2014.06.011.
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[3] 叶红,李春亚. 微波合成N-苄基-4-哌啶酮的研究[J]. 化学世界,2011,52(12):734-736,739. DOI:10.3969/j.issn.0367-6358.2011.12.010.
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[8]https://baike.baidu.com/item/%E5%A4%9A%E5%A5%88%E5%93%8C%E9%BD%90
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