如何制备(-)-文斯内酯？ ¹

基本信息

(-)-文斯内酯是一种化合物，也被称为(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。它的英文名是(-)-2-Azabicyclo[2.2.1]Hept-5-EN-3-One，CAS号为79200-56-9。(-)-文斯内酯的分子式为C₆H₇NO，分子量为109.12600。它呈灰白色至米色晶体或结晶粉末，密度为1.198g/cm³，沸点为319.3oC（760 mmHg下），熔点为94-97oC（参考值），闪点为167.1oC，折射率为1.545。

背景技术

γ-内酰胺是化合物2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的简称，也被称为文斯内酯。其中一种异构体为(1R，4S)-文斯内酯，也被称为(-)-文斯内酯。(-)-文斯内酯可用于合成抗HIV药物阿巴卡韦，而(1S，4R)-文斯内酯可用于合成抗流感药物帕拉米韦。因此，制备(-)-文斯内酯具有重要的经济和社会价值。

目前，通常使用生物催化法来获得光学纯的(-)-文斯内酯。然而，目前用于生物催化法的酶的耐受度和活性普遍较低，导致反应体系中底物浓度较低，从而降低了生产效率并增加了成本。

制备方法

制备(-)-文斯内酯的方法如下：首先，将500g文斯内酯底物溶解在1L磷酸缓冲液中，浓度为10mM。然后加入3g内酰胺酶，开启搅拌，反应温度为15℃。在反应过程中进行中间取样和控制，当反应达到99％以上时，开始后续处理。将反应体系中加入4％的二氯甲烷，搅拌10分钟，然后浓缩至原体积的3/5。接下来，使用2.5倍体积的二氯甲烷进行3次萃取（1倍、1倍、0.5倍）。萃取结束后，浓缩二氯甲烷相，回收溶剂，蒸干后即可得到目标产物(-)-文斯内酯，产率为135.9g。

该方法通过选择特定的内酰胺酶，在温度为25-30℃，酶用量为底物质量的1％左右，底物浓度小于或等于600g/L的条件下，可以有效地进行(-)-文斯内酯的酶法拆分，获得高收率和高纯度的(-)-文斯内酯。

参考文献

［1］安徽红杉生物医药科技有限公司. 内酰胺酶及其应用和酶法拆分制备(1R，4S)-文斯内酯的方法:CN202010542479.7[P]. 2021-10-26.