如何制备3，6-二氯哒嗪-4-羧酸? ¹

背景及概述^[1]

3，6-二氯哒嗪-4-羧酸是一种医药中间体，可通过柠康酸酐作为原料制备。首先，将柠康酸酐制备成4-甲基哒嗪-3，6-二醇，然后通过氯代反应得到3，6-二氯-4-甲基哒嗪，最后将甲基氧化得到3，6-二氯哒嗪-4-羧酸。

制备^[1]

第1步、4-甲基哒嗪-3，6-二醇的制备

将柠康酸酐（4g，35.7mmol）加入到硫酸肼（4.64g，35.7mmol）的水（12mL）悬浮液中，回流搅拌6小时。将混合物冷却至0℃，收集固体并用冰水洗涤，然后在真空下干燥，得到白色固体4-甲基哒嗪-3，6-二醇，产率为4.05g，32.1mmol，90％。熔点为255-257℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ1.99（s，3H），6.84（s，1H）。

第2步、3，6-二氯-4-甲基哒嗪的制备

将三氯氧化磷（14mL）加入到4-甲基哒嗪-3，6-二醇（4.31g，34.2mmol）中，并缓慢加热回流2小时。减压除去挥发物，并将残余物倾倒在水和碎冰的混合物上。收集固体并在真空下干燥，得到紫罗兰色晶体化合物3，6-二氯-4-甲基哒嗪，产量为4.5g，27.6mmol，80％。熔点为82-84℃（86℃点燃）。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ2.36（s，3H），8.03（s，1H）。

第三步、3，6-二氯哒嗪-4-羧酸的制备

将3，6-二氯-4-甲基哒嗪（4.5g，27.61mmol）的CH₃CN（90mL）悬浮液中加入2M氢氧化钾溶液（4.65g，82.8mmol）。在30分钟内分批加入高锰酸钾（8.73g，55.2mmol），并在室温下继续搅拌6小时。真空除去挥发物后，用水稀释该混合物，并用3MHCl酸化至pH1。用EtOAc（3×50mL）萃取水相，收集有机相并用盐水洗涤。经过Na₂SO₄干燥后，减压蒸发溶剂，得到白色固体化合物3，6-二氯哒嗪-4-羧酸，产率为4.12g，21.4mmol，79％。熔点为130-133℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ8.32（s，1H）。

参考文献

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 57(6), 2807-2812; 2014