5,6-二甲基苯并咪唑是一种重要的化学品，在工业和实验室中广泛应用。本文将介绍关于5,6-二甲基苯并咪唑的合成方法，为读者提供了解该化合物制备的全面指南。
背景：5,6-二甲基苯并咪唑为白色固体，在维生素 B 12 发酵培养基中加入 5,6-二甲基苯并咪唑可明显提高发酵单位。5,6-二甲基苯并咪唑除了作为维生素 B 12 发酵培养基中的添加剂，近年来有了新的应用。5,6-二甲基苯并咪唑与四水合醋酸钴合成金属有机框架，经高温碳化后得到具有咪唑结构的金属有机框架材料，作为超级电容器电极具有良好应用前景；作为原料合成 N-烷基取代吲哚-咪唑类盐类化合物，具有良好的抗肿瘤活性；作为原料合成新型二氢叶酸还原酶抑制剂并进行了抗菌效果与酶选择性的设计与优化，得到化合物 7-((2-噻唑-2-基)苯并咪唑-1-基)-2,4-二氨基喹唑啉。
合成：
1. 方法一：
以邻二甲苯为原料，通过经傅-克酰基化、肟化重排制得 3,4-二甲基-N-乙酰苯胺，再经过硝化、水解，还原、环合制备 5,6-二甲基苯并咪唑。该路线反应步骤多，反应条件较为苛刻，最终产品收率仅 25%。合成路线见图。
2. 方法二：
以 3,4-二甲基苯胺为原料，经乙酰化、硝化、水解、还原、环合制得 5,6-二甲基苯并咪唑。与以邻二甲苯为原料的合成路线相比，由七步反应简化为五步，收率可以达到 40%以上，成本较低，反应条件温和，易实现产业化，合成路线见图。
3. 方法三：
以 3,4-二甲基苯胺为原料，与甲酸反应制得N-（3,4-二甲基苯基）甲酰胺，再经硝化、还原、环合制得 5,6-二甲基苯并咪唑。避免了乙酰化与脱乙酰基，缩短了工艺步骤，中间体纯度高，不需分离，总收率提高至约 50%，但最终产品纯度不稳定（HPLC纯度 44.4%~99.2%），合成路线见图。
4. 方法四：
以 3,3’,4,4’-四甲偶氮苯为原料，亚硝酸钠为硝化剂，四（三苯基膦）钯、二醋酸碘苯为催化剂，反应得到 2-硝基-3,3’,4,4’-四甲偶氮苯，还原得到 4,5-二甲基-1,2-邻苯二胺，再通过咪唑氯化物催化得到 5,6-二甲基苯并咪唑。总收率可达到 55%，但硝化反应温度高，时间长，纯化过程需要柱层析，不适合工业生产，合成路线见图。
5. 方法五：
以邻二甲苯（OX）为原料经硝化剂硝化、分离得 4-硝基邻二甲苯（4-NOX）与 3-硝基邻二甲苯（3-NOX），4-硝基邻二甲苯氢化还原得重要中间体 3,4-二甲基苯胺（2）。3,4-二甲基苯胺（2）经乙酰化保护制得 3,4-二甲基-N-乙酰苯胺（4），再经硝化制得 4,5-二甲基-2-硝基乙酰苯胺（5），在碱性条件水解，氢化还原制得 4,5-二甲基-1,2-苯二胺（7），最后与甲酸环合制得 5,6-二甲基苯并咪唑（1）。合成路线见图。
参考文献：
[1] 黄玮. 5,6-二甲基苯并咪唑合成工艺研究[D]. 河北:河北科技大学,2022.
[2] 苏砚溪,杨纪清. 5,6-二甲基苯并咪唑的合成工艺改进[J]. 精细化工,2001,18(2):76-77，97. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2001.02.005.
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