本文将详细探讨2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的合成方法，旨在为其在各领域的应用提供新的思路。
背景：目前，2-硝基-4-甲氧基苯甲酸主要用于医药行业，例如可用于：（1）合成酶抑制剂的4-咪唑基喹啉类化合物；（2）合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物；（3）合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病；（4）合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。
目前，有关2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的合成方法有三种。一种报道了以邻甲酚为原料经硝化、甲氧基化、氧化合成目标物，但产物收率较低，过程处理复杂。另一种方法是以邻甲胺为原料，经硝化、重氮化上酚羟基、甲氧基化以及氧化合成目标物，但收率只有13%。另外，WO2006019768报道了一种以2-硝基-4-溴苯甲酸甲酯为原料，通过甲氧基化、皂化得到目标产物。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
合成：
以对二氟苯为初始原料，经硝化、氨解、重氮上溴、氰化、甲氧基化以及水解六步反应合成2-硝基-4-甲氧基苯甲酸。该过程得到的2-硝基-4-甲氧基苯甲酸为白色粉末状固体，纯度98.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到35.8%。实验操作如下：
（1）硝化反应：
向反应容器中加入对二氟苯1400g、硫酸5800mL，控制温度在5℃左右。分批加入硝酸钾1450g。反应结束后，GC追踪，直到反应完成。反应完成后，冰水水析，抽滤，得到类白色固体2,5-二氟硝基苯1620g，含量99%，收率83%。
（2）氨解反应：
向反应器中加入DMSO 6000mL以及原料2,5-二氟硝基苯1200g，搅拌，加热，控制温度在80～100℃，通氨，GC追踪，直到反应完全，稍冷，水析，抽滤，得到淡黄色固体2-硝基-4-氟苯胺1108g，含量大于98%，收率94%。
（3）重氮上溴反应：
向反应容器中加入2-硝基-4-氟苯胺1100g，再加入30%左右的硫酸12000g搅拌，然后滴加由600g亚硝酸钠和2000mL的水配成的溶液，滴加过程控制温度在10～20℃，加完，搅拌一段时间，制备成重氮盐备用。
在另外一个反应瓶中加入溴化亚铜240g和氢溴酸1800g，搅拌，控制温度范围40～45℃的条件下加入上述重氮盐，加毕，继续搅拌，保温反应一段时间，放冷，加入二氯乙烷，搅拌，分液，旋蒸，得到棕色固体2-硝基-4-氟溴代苯1225g，含量98%，收率79.5%。
（4）氰化反应：
向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-氟溴代苯1200g，DMF 6000mL，反应温度控制在145～155℃。分批加入氰化亚铜780g。反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到棕色固体2-硝基-4-氟苯腈480g，含量97%，收率62.8%。
（5）甲氧基化反应：
向反应器中加入2-硝基-4-氟苯甲腈470g和DMF 3000mL，搅拌，控制反应温度在60～90℃。分批加入甲醇钠190g，加完，继续保温反应一段时间，GC追踪，直到反应完毕，冰水水析，抽滤，得到固体2-硝基-4-甲氧基苯甲腈478g，含量大于98%，收率94.9%。
（6）水解反应：
向反应容器中加入上步的产物2-硝基-4-甲氧基苯甲腈470g，加入15%的氢氧化钠溶液2000g，控制反应温度为95～100℃。回流反应一段时间，GC追踪，直到反应结束。反应结束后冷却，调酸，搅拌下放冷抽滤，水洗，得到白色固体505g，含量98%，收率97%。
参考文献：
[1]姜建辉,王咏梅,陈新萍.2-氨基-4-甲氧基苯甲酸的合成研究[J].安徽农业科学,2010,38(33):18636-18637.DOI:10.13989/j.cnki.0517-6611.2010.33.002.
[2] 常州大学. 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法. 2019-04-02.
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