本文将讲述2，5-二氯嘧啶作为亲电试剂与不同氮杂环胺进行偶联反应的效果，旨在为相关领域的研究人员提供参考依据。
简述：2,5-二氯嘧啶，英文名称：2,5-dichloropyrimidine，CAS：22536-67-0，分子式：C4H2Cl2N2。2,5-二氯嘧啶是一种反应物，已用于合成BI 207524，BI 是一种吲哚二酰胺NS5B Thumb Pocket 1抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒。
亲电试剂氯代嘧啶：
刘路显等人氯代嘧啶与氮杂环胺的Buchwald-Hartwig C-N交叉偶联反应，并在此基础上，将C-N交叉偶联反应应用于新型嘧啶类ALK小分子抑制剂的合成中。首先以2-氯嘧啶与2-氨基吡嗪的偶联反应为研究对象，对该反应进行条件优化，N-(2-吡嗪基)-2-嘧啶胺收率为84.4%。其次，为了考察适合此反应体系的胺基底物种类，研究了2-氯嘧啶与不同氮杂环胺进行偶联反应的效果，结果表明:亲核试剂氮杂环胺不同导致了收率的不同，氮杂环中氮原子的个数、苯环的引入以及氨基取代基的位置与氮杂环胺的亲核能力紧密相关，单环且氮原子个数少的氮杂环胺化合物，其对应的产物收率较高。
最后，为了进一步考察此反应体系的普遍性，使用5-氯嘧啶，2，5-二氯嘧啶与氮杂环胺进行反应，结果表明:对于亲电试剂氯代嘧啶，2，5-二氯嘧啶的亲电能力最高，2-氯嘧啶的反应活性高于5-氯嘧啶。具体如下：
（1）5-氯-N-(2-吡啶)-2-嘧啶胺（3a）的合成的具体步骤为：向100 mL反应瓶中依次加入2-氨基吡啶(94.2 mg，1.00 mmol)，2，5-二氯嘧啶 (161 mg，1.40 mmol)，醋酸钯[Pd(OAc)2](11.3mg，0.05 mmol)，1，1'-双(二苯膦)二茂铁[DPPF](56.3 mg，0.10 mmol)，碳酸铯(978 mg，3.00 mmol，3.0当量)。然后用注射器注入10 mL无水1，4-二氧六环，打开磁力搅拌，通氩气排放空气重复操作至液面无气泡生成，电加热磁力搅拌器控制实验温度，油浴加热慢缓升高温度至110℃，混合物在此温度下搅拌2 h。反应结束冷却至室温，加入40 mL水和60 mL 乙酸乙酯分离各相，水相用更多的乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用溶剂梯度(石油醚/乙酸乙酯=3:1，2:1，1:1，v:v)进行硅胶柱色谱分离，得到目标产物5-氯-N-（2-吡啶）-2-嘧啶胺 190 mg，白灰色结晶，收率为92%。
（2）表2-9为2，5-二氯嘧啶与氮杂环胺的实验结果。对比亲电试剂2，5-二氯嘧啶 与2-氯嘧啶，表2-9中1-4与表2-7中1-2，10，12，可以发现2，5-二氯嘧啶底物 的收率较高，5-氯-N-(2-吡啶)-2-嘧啶胺（3a）5-氯-N-(2-吡嗪)-2-嘧啶胺（3b）、N-(5-氯嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺（3c）、N-(5-氯嘧啶-2-基)喹唑啉-2-胺（3d）的收率分别为92%、86%、71%、43%，对应的2-氯嘧啶底物的收率降低甚至不反应，N-(2-吡啶基)-2-嘧啶胺（1a），N-(2-吡嗪基)-2-嘧啶胺（1b）、N-(2-嘧啶基)-喹喔啉-2-胺（1j）、N-(2-嘧啶基)-喹唑啉-2-胺（1l）的收率分别为90%、84%、34%、0。结果表明，2，5-二氯嘧啶的反应活性高于5-氯嘧啶。当卤代杂芳烃上连接吸电基团时，其亲电能力增强。2，5-二氯嘧啶相比2-氯嘧啶，其对位上连接了一个氯吸电基团，进一步提高了2，5-二氯嘧啶的亲电能力，故其对应的产物收率较高些。
参考文献：
[1]刘路显.Buchwald-Hartwig C-N偶联反应用于嘧啶衍生物及新型ALK小分子抑制剂的合成研究[D].天津大学,2019.DOI:10.27356/d.cnki.gtjdu.2019.002294
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