如何制备2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶? ¹

2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶是一种常用的医药合成中间体，可用于制备抗高血压药物莫索尼定。近年来，莫索尼定中间体的需求量不断增加，每年增长速度达到20%。

制备方法一

方法1：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备步骤如下：

（1）在丙二酸二乙酯中加入浓硝酸和浓硫酸，进行硝化反应，反应温度在20～60℃之间进行；

（2）将2-硝基-丙二酸二乙酯与乙脒盐酸盐在12N盐酸的作用下环合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶；

（3）对步骤（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶进行氯化，氯化剂为氯化亚砜，氯化温度在30～80℃之间控制；

（4）采用雷尼镍氢化还原法制备2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。

制备方法二

方法2：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备步骤如下：

1）制备5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇（化合物III，其中R为CH3，R1为H）。

将N-(4,6-二羟基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺与6MHCl在MeOH中反应，反应温度为50℃，反应时间为15小时。得到5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇。

2）制备2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶（化合物II，其中R为H，X为氯，R1为H）。

将步骤1）得到的5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇与POCl3在密封管中反应，反应温度为110℃，反应时间为20小时。经过提取和蒸发，得到2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。

主要参考资料

[1] (CN102850331)一种化合物的制备方法

[2] (CN104520278) 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法