本研究旨在探讨如何合成并应用2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
背景：2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯是合成舒尼替尼的重要中间体。舒尼替尼是辉瑞公司研发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,商品名为索坦(Sutent),剂型为口服硬明胶胶囊，分别于2006年1月和2007年1月由美国FDA和欧洲EMA批准上市，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤)和不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤。
1. 合成：
(1) 3, 5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯(中2)的合成
在1L四口瓶中加入190g(1.2mol)乙酰乙酸叔丁酯和300m L冰乙酸，搅拌下滴加100mlNaNO2饱和水溶液，TLC跟踪反应至结束后得到中1，备用。
在3L四口瓶中加入156g(1.2mol)乙酰乙酸乙酯和50m L冰乙酸，搅拌下加入 270g锌粉。加毕后升温到85℃，此时滴入中1。滴毕后，85℃反应，TLC跟踪反应至结束。反应完毕后，稍冷，搅拌下将反应液倒入2L冰水中，过滤，滤饼用乙 醇重结晶，得到白色晶体（中2）294g，收率91.58%。HPLC纯度100%。熔点： 130℃。
(2) 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中3)的合成
在250mL四口瓶中加入10g（37.14mmol）中2，50mL95%乙醇。搅拌下滴加 12mL浓HCl，滴毕，升温至55℃反应，TLC跟踪反应至结束。反应完毕后，冷 却到5℃以下，快速搅拌下加入150mL冰水，有粉色固体析出，过滤，滤饼水洗 至中性，滤饼丙酮重结晶得到类粉色固体（中3）5.29g，收率84.85%。HPLC纯 度：98.5%。熔点：76-78℃。
2. 应用：合成舒尼替尼。
2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中3)经Vilsmeier甲酰化反应生成5- 甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中4)，中4在碱性条件下水解脱去酯基得到中间体5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(中5)，中5与二乙胺基乙二胺在 EDC和HOBt为缩合剂的情况下进行成肽反应得到关键中间体N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯- 3-酰胺(中6)，最后中6与5-氟-吲哚 -2-酮经Knoevenagel缩合生成最终产物舒尼替尼（S）。
（1） 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中4)的合成
在250mL四口瓶中加入6.7g(38.07mmol)中3，50mL甲苯和3.22g（44.06mmol） DMF，滴加6.84g (44.04mol)POCl3，滴毕，加入中3，加毕，加热回流，反应完全后停止反应。冷却至室温，加入15mL冰水和15mL浓HCl，静置分出水层，水层用Na OH饱和溶液调pH至10，有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗，乙酸乙酯重结晶后得淡黄色固体（中4）6.32g，收率80%。HPLC纯度99.35%。熔点：165℃。
(2) 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(中5)的合成
在500mL四口瓶中加入18.41g(0.094mol)中4，50mL甲醇，12.52g(0.22mol)KOH 和150mL水。加毕后，加热回流，TLC跟踪反应至结束。反应完毕后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取两次，水相用浓HCl调pH至3，有黄色固体析出，过滤，滤饼水洗，DMF重结晶后得（中5）14.7g，收率91.78%，HPLC含量：99.26%。熔点：280-281℃。
(3) 5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙基氨基乙基)酰胺(中6)的合成
在100mL三口瓶中加入2.0g(0.0118mol)中5，30mLDMF，3.37g(17.67mol)EDC 盐酸盐，0.71g(17.67mol)HOBt后再加入2mL三乙胺和4mL(0.024mol) N,N－二乙基乙二胺。室温反应20h，反应完毕后加入30mL水，15mL盐水和20m L饱和碳酸氢钠溶液。再用Na OH饱和溶液调pH至10，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，蒸去二氯甲烷，冷却有固体析出，乙醚重结晶，真空干燥得1.47g浅棕色固体（中6），收率47%，HPLC纯度：98.89%。熔点：147℃。
(4)N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]- 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺(S)的合成
在100mL三口瓶中加入1.6g(6.04mmol)中6，0.9g(5.96mmol)5-氟-吲哚-2-酮，16mL乙醇和1mL吗啡啉。加热回流，有桔黄色固体生成，3h后停止反应，过滤，滤饼用水重结晶三次。得到桔黄色的（Z）舒尼替尼（S）1.2g，收率50%。HPLC 纯度：98.34%，熔点：218-220℃。
参考文献：
[1]陈雅婷,冯菊红,汪诗雨等. 舒尼替尼固体分散体的制备及胶囊剂的研究 [J]. 化学与生物工程, 2023, 40 (06): 28-34.
[2]王维. 舒尼替尼的合成与工艺优化[D]. 黑龙江大学, 2011.
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