如何制备2-氯噻唑-4-羧酸甲酯? ¹

2-氯噻唑-4-羧酸甲酯是一种医药中间体，可以通过三步法从氯丙酮酸乙酯和硫脲制备而成。

制备方法

2-氯噻唑-4-羧酸甲酯的制备包括环合、氯代和酯置换三个步骤。具体的合成路线如下图所示：

图1 2-氯噻唑-4-羧酸甲酯合成路线图

步骤一、制备2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯

将氯丙酮酸乙酯（90％，10.0 mL，约70 mmol）和硫脲（5.5 g，71.5 mmol）混合后缓慢加热至100摄氏度，保持20分钟。反应混合物在70℃下变得均匀，然后观察到快速的放热反应。冷却并在高真空下干燥后，得到2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯。

步骤二、制备2-氯-4-噻唑羧酸乙酯

将2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯与CuSO4、氯化物和硫酸混合后，在低温下逐滴加入NaNO2溶液。反应混合物经过一系列的处理后，得到2-氯-4-噻唑羧酸乙酯。

步骤三、制备2-氯噻唑-4-羧酸甲酯

将2-氯-4-噻唑羧酸乙酯与甲醇和浓硫酸混合后加热回流，经过一系列的处理和纯化，最终得到2-氯噻唑-4-羧酸甲酯。

参考文献

[1] Lu, JinYong, Arndt, HansDieter. Development of a Hetero-Diels-Alder reaction to synthesize 3-hydroxypyridines and its application toward the total synthesis of nosiheptide[J]. Journal of Cystic Fibrosis, 2009, 11(15):S90.