如何制备4-硝基吲哚? ¹

4-硝基吲哚是一种重要的中间体，可用于制取其他简单的4-吲哚化合物，也是染料和药物的重要原料。目前国内对于4-硝基吲哚的合成方法研究较少，常用的方法包括通过2-甲基-3-硝基苯胺关环合成、通过间硝基苯腙环化后水解制取、通过间二硝基苯衍生物制取以及通过4-硝基吲哚林制取等。

其中，以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，在二烷基草酸盐的促进下通过碱诱导制取4-硝基吲哚的方法最具有价值。该方法的原料易得，反应步骤简单，操作条件温和，总收率较高。

制备方法

制备4-硝基吲哚的方法如下：以2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯为原料，在磺酸型阳离子交换树脂和酒石酸氢钠的催化下，在95~105℃下进行反应，首先生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺，然后与强碱和草酸二乙酯反应生成4-硝基吲哚。

具体操作步骤为：将2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型阳离子交换树脂和酒石酸氢钠放入单口烧瓶中，于95~105℃下回流反应1.2~3小时，生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亚胺；冷却后滤除磺酸型阳离子交换树脂，直接向反应液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下缓慢滴加强碱，升温至30~40℃，反应2~3小时；反应完毕后将反应液倒入冰水中，生成的棕黄色沉淀即为4-硝基吲哚粗品。

本制备方法的优势包括：

1、使用磺酸型离子交换树脂和酒石酸氢钠作为催化剂，降低了反应活化能，使反应温度降低至约100℃。催化剂体系催化时，滤除磺酸型离子交换树脂后，反应液无需提纯，可直接进行第二步反应，缩短了处理时间，减少了中间产物的损失，提高了产物得率。

2、采用两步法合成工艺，第一步反应中催化剂为磺酸型离子交换树脂，易于滤除，且磺酸型离子交换树脂可重复利用。

3、本工艺中第一步反应条件相对较温和，反应转化率高，无需过量使用原甲酸三乙酯（2-甲基-3-硝基苯胺和原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.05~1.15），即可保证90%以上的转化率。

4、后处理简便，反应液倒入冰水后即可获得4-硝基吲哚粗品，通过水、甲醇、乙酸的重结晶即可得到纯度大于99.5%的4-硝基吲哚。

参考资料

[1]代可昕. 一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺:, 2019.