如何制备N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯? ¹

背景及概述^[1]

NOOPEPT是一种治疗肥胖、酒精依赖性退化或中毒性损伤等疾病的药物。

制备^[1]

步骤1、 N-苯乙酰-L-脯氨酸的制备方法

将57.5kg L-脯氨酸投入反应釜，再投入250L2mol/l NaOH液，搅拌30分钟，温度控制在-10至-5℃度，然后双滴加苯乙酰氯66L和125L的4mol/l NaOH液，温度控制在-10至-5℃度，滴加完保温15分钟，结束后用300L乙酸乙酯萃取，分层，去除乙酸乙酯层，用2mol/L盐酸调PH=3，再用300L二氯甲烷萃取，分区水层，二氯甲烷层用20kg无水NaSO4干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得油状物62kg，冷却后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其纯度为99.6%。

步骤2、N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯的制备方法

将步骤1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸233kg投入反应釜内，再加入430kg四氢呋喃搅拌，开始滴加139L三乙胺，然后滴加氯甲酸异丁酯134L，滴加温度保持在-10至-5℃，滴加完毕搅拌30分钟，继续滴加14kg甘氨酸乙酯和139L三乙胺和250L四氢呋喃的混合液。滴加完毕，保温30分钟。开始升温至常温保温1.5小时，然后过滤，将滤液减压蒸馏，加入二氯甲烷将残留物溶解，用5%NaHCO3液800kg分二次洗涤，分去水层，再用1mol/l盐酸洗涤，分层，用30kg无水Na2SO4干燥，过滤、减压蒸馏得油状物，冷却至20度，加入酒精200L结晶，搅拌3小时后，过滤、烘干的成品N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯166kg，纯度为99.6%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410028081.6 N-苯乙酰-L-脯氨酸和 N-[1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制备方法