6-氨基青霉烷酸,也被称为无侧链青霉素或6-APA,是制造各种半合成青霉素类药物的重要中间体。虽然6-APA本身的抗菌活性较低,不能直接用于临床,但通过对其进行化学结构修饰,接上不同结构的侧链,可以制造出一系列抗菌活性较强、服用方便的半合成青霉素,如苄青霉素、甲氧苯霉素、阿莫西林、美洛西林和氨卡西林等,从而开创了半合成抗生素的新时代。
目前,制备6-APA的方法主要有两种:青霉素工业盐法和青霉素盐水溶液直通法(半直通法)。
青霉素工业盐法的步骤包括:
a、青霉素发酵液经过滤和酸化后,用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液(BA);
b、青霉素丁酯提取液经碱化反萃得青霉素盐水溶液(RB);
c、青霉素盐水溶液与丁醇共沸结晶,经过滤、洗涤和干燥得到青霉素工业盐;
d、青霉素工业盐经溶解、酶转化、结晶、过滤、洗涤和干燥得到6-APA。
这种方法中有两次结晶过程,导致收率损失多,成品收率低,同时也浪费了溶媒、动力和能源,增加了生产成本。
青霉素盐水溶液直通法(半直通法)的步骤包括:
a、青霉素发酵液经过滤和酸化后,用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液(BA);
b、青霉素丁酯提取液经碱化反萃得青霉素盐水溶液(RB);
c、青霉素盐水溶液经树脂柱或脱酯塔脱酯得脱酯青霉素盐水溶液;
d、脱酯青霉素盐水溶液经酶转化、结晶、过滤、洗涤和干燥得到6-APA。
这种方法减少了结晶次数,省去了制备青霉素盐水溶液的结晶、过滤、洗涤和干燥等工序,有效地避免了收率损失,提高了6-APA的收率,降低了生产成本,同时也提高了劳动生产率。
然而,这种方法仍然存在以下不足之处:
一、仍然沿用传统的过滤、萃取和反萃取的提炼过程,步骤繁杂,提炼的收率损失限制了6-APA的收率提高和成本降低。
二、为适应转化酶的条件,不可避免地增加了脱脂步骤,制备脱酯青霉素盐水溶液的工艺仍然比较繁琐。
因此,提出了一种新的制备6-APA的方法,包括以下步骤:
a、青霉素发酵液经过超滤膜分离和纳滤膜浓缩得到浓缩滤液;
b、将浓缩滤液置于反应罐中,加入固定化青霉素酰化酶3.5-5MU/m3浓缩滤液,进行转化反应,得到6-氨基青霉烷酸转化液;
c、转化液经活性炭脱色和过滤后得到6-氨基青霉烷酸滤液;
d、向滤液中加入晶种,养晶,加入结晶剂,进行结晶、过滤、洗涤和干燥。