如何合成5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸? ¹

5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸，又称为5-溴-7-氮杂-吲哚-3-羧酸，是一种重要的有机合成原料。它的衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺是一种糖原磷酸化酶抑制剂，可用于预防或治疗多种疾病，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症等，并可用作心脏保护剂。

制备方法的改进

传统的制备方法存在一些问题，如使用昂贵的催化剂、易燃易爆的溶剂以及后处理困难等。为了解决这些问题，我们对合成路线进行了改进。

首先，在缩合反应中，我们将乙醚替换为甲基叔丁基醚，以提高反应的安全性。然后，在环合反应中，我们采用了氢气-钯碳还原的方法，减少了副产物的生成，并简化了后处理过程，不再需要柱色谱纯化。这些改进使得该合成方法适用于工业化生产。

图1：5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的合成反应式

具体的合成步骤如下：首先，在装有干燥管的500ml三颈瓶中，加入含乙醇钾的乙醇溶液和无水叔丁基甲醚，然后加入草酸二乙酯和2-氯-5-溴-3-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液。在室温下反应过夜后，进行抽滤和洗涤等步骤，得到2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯。接下来，在500ml的反应瓶中加入无水乙醇、钯炭和2-氯-5-溴-3-硝基吡啶-2-氧代丙酸乙酯，经氢气置换和反应后得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯。最后，在500ml三颈瓶中加入乙醇、氢氧化钾、水和5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸乙酯，进行搅拌和调pH值等步骤，得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-甲酸的粗品，经过重结晶得到纯品。

参考文献

[1] Mehellou Y，Clercq ED. Twenty-six years of anti-HIV drug discovery：where do we stand and where do we go？［J］. J Med Chem，2010，53（2）：521-538.