引言：
BRUSATOL，即鸦胆子苦醇，已经在医学和研究领域引起了广泛关注，因其在包括医学和研究在内的多个方面，拥有其引人入胜的特性和独特的应用价值。BRUSATOL被归类为苦木素类化合物。苦木素类化合物是一类天然化学物，广泛存在于植物中，具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗氧化等。BRUSATOL是苦木素类化合物中的一种，具有独特的化学结构和生物活性。
它的分子结构和性能使其成为抗癌药物研发中的重要一环。本文将详细介绍BRUSATOL，并探讨其作用机制和潜在的应用。
1. 理解BRUSATOL
Brusatol是一种主要来自鸦胆子菜的三萜内酯化合物，对多种癌细胞具有致敏作用。它被认为是核因子-红细胞2相关因子2 (Nrf2)途径的特异性抑制剂。brusatol的结构如下图所示。它包括一个α，β-不饱和环六烷环(A)，两个环己烷环(B和C)，一个六元内酯环(D)和四氢呋喃环(E)，被称为准类化合物。主要爪哇芽孢杆菌的种子和果实中提取。。据报道，在B. javanica的果实中，brusatol的含量约为0.3%，表明其在植物中含量较高，保证了来源的稳定性，有利于进一步开发。自1968年首次分离和鉴定brusatol以来，随后对其进行了深入研究。并且已被证明具有良好的抗肿瘤活性。brusatol专利显示其可作为化疗药物增效剂、治疗乳腺癌和活动性多发性骨髓瘤的组合物之一、抗肿瘤血管生成药物。此外，对其药效团的研究发现，烯酮羰基氧、C-2、C-11 β-羟基上的烯醛氧、C-8至C-13或C-8至C-11环氧甲烷桥有助于化合物的活性。
2. BRUSATOL的使用和应用
（1）探索BRUSATOL在不同行业的各种用途
BRUSATOL已成为一种多功能分子，在多个行业，特别是制药和生物技术领域具有多种应用。其独特的性质使其成为各种治疗干预的有吸引力的候选者，从癌症治疗到神经退行性疾病的管理。在制药领域，BRUSATOL有望成为一种有效的化学预防剂，通过其调节细胞信号通路的能力，在预防癌症的发生和进展方面显示出功效。此外，它的应用扩展到生物技术，它可以作为研究疾病发病机制的分子机制和开发新的治疗策略的有价值的工具。
（2）BRUSATOL的创新应用及其在现代研究和开发中的重要性
由于其多方面的药理作用，BRUSATOL在疾病管理和预防方面的潜在益处是深远的。研究表明，BRUSATOL通过靶向肿瘤生长和转移的关键通路，显示出强大的抗癌活性，使其成为肿瘤辅助治疗的有希望的候选药物。此外，它的神经保护特性为减轻神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)提供了希望，氧化应激和炎症在疾病进展中起着关键作用。随着对BRUSATOL研究的进展，创新应用不断出现，强调其在旨在解决未满足的医疗需求和改善人类健康结果的现代研究和开发工作中的日益重要。
3. 药物brusatol的作用机制是什么？
3.1 结直肠癌
在结直肠癌中，有大量证据表明，brusatol 通过抑制细胞活力和增殖来有效抑制结直肠细胞系。当brusatol浓度超过15nmol/L处理HCT116细胞时，可显着降低细胞活力。在 CT26 细胞中，它还具有出色的效果，其 IC50值为373 nmol/L。
相关机制描述如下图：HIF-1（缺氧诱导因子-1）是一种重要的信号通路，与血管生成、转移、肿瘤生长、化疗耐药和放射耐药有关。Brusatol 抑制 c-myc 的表达，然后降低线粒体 ROS 和 ROS 介导的亚铁在缺氧下向三价铁状态的转变。然后它通过激活PHD诱导结肠癌细胞死亡来促进HIF-1α降解。此外，研究结果还表明，在缺氧条件下，brusatol 通过抑制 HIF-1 的反式激活功能并下调 VEGF、GLUT1、HK2 和 LDHA 等众所周知的 HIF-1 靶基因的表达来抑制葡萄糖摄取。其对HIF-1信号通路的抑制也与HIF-1α降解和线粒体ROS水平相关。
3.2 白血病
在白血病细胞系（如HL-60）中，brusatol通过激活NF-κB诱导细胞分化。brusatol 通过 p50/p65 异二聚体激活 NF-κB 通路并聚集 IκBa 磷酸化，最终导致 NF-κB 从细胞质到细胞核的易位并诱导细胞分化。不同细胞系中的细胞分化参与各种分化标志物的后续表达，例如CD11b，CD13，CD14，并且分化效应在48小时后被brusatol处理不可逆。此外，c-myc的表达在转录后水平上受brusatol的调节，这在终末分化中起着核心作用。
阿糖胞苷（Ara-C），柔红霉素（Dnr）和三氧化二砷（ATO）被认为是治疗急性髓系白血病的药物，但它们逐渐产生化疗耐药性。THP1 和 U397 细胞系对 Ara-C、Dnr 和 ATO 具有抗性，具有高 IC50值。同样，已知Nrf2是化疗耐药性的关键靶标。因此，brusatol 作为 Nrf2 的抑制剂，与化疗药物联合使用以提高急性髓系白血病细胞的敏感性。在高浓度下，brusatol 在急性髓系白血病细胞中引起早期凋亡的影响最小。其机制如下图所示：
3.3 肝癌
Brusatol 能够抑制肝细胞癌细胞的生长，其 IC50发现值为 0.69 μmol/L （Hep3B）、0.34 μmol/L （Huh-7）、12.49 μmol/L （LM3） 和 18.04 nmol/L （Bel-7404）。同样，Huh6、Huh7.5、HepG2和Hepa-1c1c7细胞系也在一定程度上被brusatol抑制。更重要的是，裸体小鼠模型注射brusatol（2mg / kg），减轻了Bel7404异种移植肿瘤的负担。一些研究人员认为，brusatol 通过内源性凋亡途径触发肝癌细胞凋亡。此外，通过治疗自噬抑制剂氯喹 （CQ），细胞自噬与细胞凋亡有关。brusatol 会削弱肝细胞癌细胞的细胞侵袭和迁移能力。EMT作为肝癌转移的关键过程，也被brusatol削弱。值得一提的是，brusatol和索拉非尼的组合可以在肿瘤治疗中产生更好的结果。
用brusatol对抗肝癌主要涉及以下信号通路。磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K）/AKT/mTOR 信号通路被 brusatol 抑制，导致细胞凋亡和自噬（Ye 等人，2018）。在Hepa-1c1c7肝癌细胞中，相关研究表明，brusatol通过抑制Nrf2通路来改善化疗耐药性，然而，这种抑制与它的阻遏因子Keap1、蛋白酶体和自噬蛋白降解系统以及已知调节Nrf2活性的信号通路无关，如AKT1/2、JNK1/2，这是超出预期的。brusatol抗肝癌的主要机制如下图所示：
3.4 胰腺癌
Brusatol 对 IC 具有抗肿瘤活性50PANC-1上的值为0.36μmol / L，SW1990胰腺癌细胞系上的值为0.10μmol / L。Brusatol以抑制PANC-1和PATU-8988细胞系的生长并诱导细胞凋亡。brusatol 以时间和浓度依赖性方式抑制细胞增殖。之后，细胞凋亡的诱导附着在内源性凋亡途径上。brusatol激活JNK和p38 MAPK通路，同时抑制NF-κB和STAT3通路。众所周知，胰腺癌对化疗药物具有高度耐药性。与一线化疗药物吉西他滨 （GEM） 和 5-氟尿嘧啶 （5-Fu） 相比，brusatol 被验证具有相似的效果。事实上，联合治疗的效果超过了单药brusatol的效果。更详细的机制证实了 brusatol 在 G2/M 期导致细胞周期停滞并加剧细胞凋亡，消除 GEM 和 5-Fu 诱导的 NF-κB 激活，抑制 EMT 过程并通过 brusatol 单一疗法或联合治疗逆转 brusatol 诱导的 Nrf2 通路激活。此外，据报道，体内结果与体外结果一致。brusatol对抗胰腺癌的主要机制如下图所示：
4. 探讨BRUSATOL在医药卫生领域的应用前景
Brusatol作为单一疗法或与常规化疗药物联合使用，在治疗不同癌症方面具有有益作用。它是一种非常有前途的天然化合物，可用于临床治疗。在加强brusatol作为新药的开发的研究上值得努力。brusatol的有效性可防止人类癌症的不同发展阶段，如增殖，迁移。同样，它还被阐明通过调节不同的信号通路（如 AKT/mTOR/Nrf2 通路）来发挥抗肿瘤作用并改善化疗耐药性或放射耐药性。药代动力学研究表明，brusatol 可以分布在多个组织中，这是其在体内治疗癌症潜力的有力证据。还有关于剂型修改的研究，以提高其水溶性并降低首过效应，最终提高其体内功效。此外，重要的是需要解决血浆浓度迅速下降和水溶性差的问题。不容忽视的是，brusatol还需要更详细的药代动力学研究，以确定它是否能在人体癌变部位达到有效浓度。brusatol的剂量或结构修饰也需要进一步研究，以达到上述障碍的突破和更好的疗效。不断探索抗癌的相关机制同样重要。然后，在应用于治愈癌症之前，预计会进行充分的临床试验。
5. 结论
BRUSATOL是一种有前景的化合物，在医学和其他领域有多种应用，为疾病管理和预防提供了潜在的好处。从它在癌症化学预防中的作用到它的神经保护特性，BRUSATOL展示了解决各种健康状况的多功能性。它在制药和生物技术领域的存在强调了它在推进治疗干预和了解疾病机制方面的重要性。我鼓励读者积极探索BRUSATOL，并深入研究其在医疗保健和研究中的潜在应用。让我们继续了解更多关于BRUSATOL及其在塑造未来医学中的重要作用吧！
参考：
[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9476775/
[2]丁晨旭,索有瑞.中药鸦胆子化学成分及药理学研究进展[J].中成药,2006,(01):117-120.
[3]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5459143
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