妥卡替尼(ARRY-380; ONT-380)是一种有效的选择性HER2抑制剂，其IC50值为8 nM。
一、妥卡替尼的生物活性详解：
1）体外活性
妥卡替尼通过选择性结合并抑制ErbB-2的磷酸化来阻止ErbB-2信号转导途径的激活，从而抑制表达ErbB-2的肿瘤细胞的生长和死亡。ONT-380（ARRY-380）是一种有效的、选择性的ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。ONT-380在纯化的HER2酶上具有纳摩尔级的活性，并且在基于细胞的测定中对HER2相对于EGFR具有约500倍的选择性。ONT-380（ARRY-380）通过选择性地抑制HER2受体酪氨酸激酶来阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达的细胞系中，ONT-380弱抑制磷酸化和增殖，表明ONT-380可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力[1]。
2）体内活性
在使用颅内肿瘤模型的临床前研究中，ONT-380治疗小鼠显示出与拉帕替尼或奈拉替尼相比的存活益处，当每种药物以最大耐受剂量给药时。在ARRY-380治疗组中，有75％的动物在第43天存活。ARRY-380及其活性代谢物能够显著减少脑中pErbB2的表达（减少80％）。ARRY-380表现出显著的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI; 50％/ 50 mg / kg / d时为50％，100 mg / kg / d时为96％），其中有较多的部分消退（从基线大小减少> 50％）的动物。ARRY-380（50mg / kg / d）与曲妥珠单抗组合显示98％的TGI，9/12只动物完全消退，两次部分消退。当剂量为100mg / kg / d的ARRY-380与曲妥珠单抗组合时，有100％的TGI，所有动物都有完全的反应[3]。
在体内，ARRY-380能够显著抑制多种HER2依赖性肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长。它在许多小鼠肿瘤模型中显示出优异的活性，包括乳腺（BT-474，MDA-MB-453），卵巢（SKOV-3）和胃（N87）癌模型。在BT-474模型中，ARRY-380显示出显著的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI; 50 mg / kg / d时为50％，100 mg / kg / d时为96％），并且有大量的部分消退（> 50％减少）从基线大小）[1]。
二、妥卡替尼的实验方法：
1）动物实验
小鼠：对于SKOV-3肿瘤研究，使用雌性裸鼠在侧腹皮下接种细胞。接受动物：ARRY-380的剂量范围高达200mg / kg / d，PO；和/或曲妥珠单抗，20 mg / kg，IP，Q3D或QW；和/或多西他赛10mg / kg，IV，Q3D；和/或贝伐珠单抗10mg / kg，IP，Q4D x3。定期测量肿瘤大小，监测动物亚组长达90天，以确定无肿瘤存活率[3]。
综上所述：妥卡替尼（ARRY-380; ONT-380）是一种有效的选择性HER2抑制剂（IC50：8 nM）。它的靶点活性为EGFR,4000nM；HER2/ErbB2,8nM；p95 HER2,7nM。
参考文献：
[1]. Moulder-Thompson S, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. pii: clincanres.1496.2016.
[2]. Abstract: In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 852. doi:1538-7445.AM2012-852
[3]. Abstracts: Thirty-Second Annual CTRC‐AACR San Antonio Breast Cancer Symposium‐‐ Dec 10‐13, 2009; San Antonio, TX. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr5104. DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-5104
1
