如何制备4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈的中间体? ¹

背景及概述^[1]

4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈，也称为4?甲氧基?3?(三氟甲基)苄腈，可用于合成中间体N′?羟基?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺，该中间体可用于制备G蛋白?偶联受体S1P1的激动剂。

应用^[1]

制备4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈的中间体N′?羟基?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺的方法如下：

将4?甲氧基?3?(三氟甲基)苄腈(AA1，24.88g，0.124mol)和吡啶盐酸盐(29.04g，0.251mol)混合搅拌，并在约200℃加热40分钟。将混合物冷却至室温，加入水，过滤并干燥沉淀，得到21.1g的4?羟基?3?(三氟甲基)苄腈(AA2)，无需进一步纯化即可使用，收率为91％。

在约0℃的条件下，将4?羟基?3?(三氟甲基)苄腈(AA2，9.9g，53mmol)和PPh₃(23.6g，90mmol)的混合物中加入DIAD(17.7mL，90mmol)和(R)?(?)?3?羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)的THF溶液。在约0℃搅拌10分钟后，将混合物在室温下在氮气氛中搅拌过夜。去除溶剂后，通过快速色谱纯化残余物(EA/石油醚＝10?20％)，得到(R)?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苄腈(AA5，8.8g，65％收率)，无需进一步纯化即可使用。

在约0℃的条件下，将19mL(96mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加入4?羟基?3?(三氟甲基)苄腈(AA2，11g，59mmol)和三苯基膦(25.3g，96mmol)的THF溶液中。在约0℃搅拌10分钟后，加入(S)?(+)?3?羟基四氢呋喃(5g，56.7mmol)的THF溶液。将混合物在室温下在氮气氛中搅拌过夜。去除溶剂后，通过快速色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚＝10?20％)，得到(S)?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苄腈(AA3，9.2g，收率：63％)，无需进一步纯化即可使用。

将(R)?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苄腈(AA5，8.6g，33mmol)的乙醇溶液与50％羟基胺水溶液(8.1mL)处理。将混合物搅拌，并在约60℃加热18小时。去除溶剂后，通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿＝5?15％)，得到(R)?N′?羟基?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA6，5.4g，收率：56％)。

将(S)?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苄腈(AA3，9g，35mmol)的乙醇溶液与50％羟基胺水溶液(8.5mL)处理。将混合物搅拌，并在约60℃加热过夜。去除溶剂后，通过快速色谱纯化残余物(甲醇/氯仿＝5-15％)，得到(S)?N′?羟基?4?(四氢呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亚胺酰胺(AA4，5.6g，收率：55％)，无需进一步纯化即可使用。

参考文献

[1][中国发明]CN201080063380.3新的噁二唑化合物