本文介绍了如何使用5,6-二甲氧基-1-茚酮来合成盐酸多奈哌齐，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：5,6-二甲氧基-1-茚酮是合成盐酸多奈哌齐的重要中间体。
盐酸多奈哌齐(donepezil)，化学名为2,3- 二氢-5,6-二甲氧基-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-1(1H)-茚酮盐酸盐，系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，1997年首次在美国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。
合成盐酸多奈哌齐：
1. 方法一：
以4-哌啶甲酸为原料，经酯化、烷基化、酯水解、酰化、脱水和还原反应合成中间体N-苄基-4-哌啶甲醛8;再以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，经缩合、还原、分子内环化反应合成中间体5，6-二甲氧基-1-茚酮9;最后中间体8和中间体9经缩合、还原反应后成盐合成了抗阿尔茨海默病药物盐酸多奈哌齐，总收率56.8%。合成路线如下：
其中5,6-二甲氧基-1-茚酮参与的合成步骤为：
（1）10的合成
将5，6-二甲氧基-1-茚酮9 1.89 g(9.80 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，加入TBAB 0.1 g和10%氢氧化钠溶液7 mL，搅拌30 min;加入8 2.00 g(9.80 mmol)，于室温反应5 h(TLC检测)。旋蒸除溶，粗品用乙酸乙酯重结晶得白色固体10 3.20 g，收率86.5%，m.p.175～177℃;
（2）1的合成
将10 1.00 g(2.65 mmol)加入圆底烧瓶中，用THF(10 mL)溶解;加入10%Pd/C 0.10 g，通入H2反应3 h(TLC检测)。过滤，滤液浓缩，残余物用乙醇(5 mL)溶解;滴加浓盐酸(0.4 mL)，滴 毕，搅拌1 h;旋蒸除溶，残余物用混合溶剂(乙醇/乙醚=2/1，V/V)重结晶得白色晶体1 0.90 g，收率81.8%，m.p.211～212℃。
2. 方法二：
4-哌啶甲酸甲酯经N-苄基取代、KBH4 /ZnCl2 还原、Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(5)；3-(3,4-二甲氧基苯 基)丙烯酸经催化氢化、闭环生成5,6-二甲氧基-1-茚酮(8)。5和8再经Aldol缩合、催化氢化、成盐制得盐酸多奈哌齐，总收率33％(以4-哌啶甲酸甲酯计)。合成路线如下：
其中5,6-二甲氧基-1-茚酮参与的合成步骤为：
（1）2-(1-苄基-4-哌啶亚甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮(9)
60％NaH(0.47g，11.8mmol)悬浮于无水THF (40ml)中，加入8(1.89g，9.8mmol)，N2保护下室温搅拌1.5h，加入5(2.0g，9.8mmol)，室温继续搅拌2h后加水(0.5ml)终止反应。反应液减压蒸干，剩余物用乙酸乙酯(40ml)溶解后用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体9(2.52g)，加上结晶母液回收得到的0.68g，共3.2g，收率为86.5％，mp 178～180℃。
（2）盐酸多奈哌齐(盐酸盐)
50ml三颈瓶中加入9(1.0g，2.6mmol)、THF(30ml)和10％Pd/C(0.01g)。常压通氢3h，滤除 Pd/C，滤液减压蒸除THF，剩余淡黄色固体中加入乙醇(5ml)及浓盐酸(0.4g)，搅拌加热溶解后减压蒸干，剩余的类白色固体用乙醇-乙醚(2∶1，4.5ml) 重结晶，得白色晶体1(0.89g，82.4％)，mp 211～ 21 2℃。
参考文献：
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