如何制备(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐? ¹

氨基吡咯烷衍生物中的3-氨基吡咯烷二盐酸盐及其光学异构体是合成手性药物的重要中间体。它们可以用于合成碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗菌剂、趋化因子调节剂等药物。

制备方法

制备(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(II)

将反式-4-羟基-L-脯氨酸(100.0g，0.75mol)、环己醇(500.0ml)和2-环己烯-1-酮(10.0ml，0.11mol)混合均匀，加热至154℃，保温反应5小时。冷至室温后，加入甲苯(500ml)，冰水浴冷却至0℃左右，通入干燥的氯化氢气体，调节pH值至2～3，在5℃左右搅拌1小时，过滤得固体。用异丙醇(300ml)重结晶，得到浅粉红色晶状固体II(75.0g，80.0％)，熔点：104～107℃。

产率：80.0％

制备(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(III)

将浅粉红色晶状固体II(12.4g，0.10mol)置于二氯甲烷(200ml)溶液中，冷却至0℃，加入三乙胺(18.0ml，0.13mol)，搅拌均匀后，滴加(Boc)2O(22.0g，0.10mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，0℃反应3小时，再加入三乙胺(16.0ml，0.11mol)，然后滴加甲磺酰氯(8.5ml，0.11mol)，反应1小时。

反应液经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得白色固体III(24.9g，93.8％)，熔点：55～57℃。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-1.54(t，9H)，2.11-2.26(m，2H)，3.11(s，3H)，3.46-3.64(m，4H)，5.236-5.25(m，1H)。

产率：93.8％

制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷(IV)

将白色固体III(26.0g，100mmol)溶于DMF(180ml)中，加入叠氮钠(13.0g，200.0mmol)，升温至80℃，搅拌5小时。

冷却至室温之后，加入饱和食盐水(180ml)和乙酸乙酯(360ml)，进行分液，有机相先后经水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得浅黄色油状物IV(21.0g)。

产率：98.7％

制备(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(I)

将三苯基膦(21.0g，80.0mmol)溶于含5％水的四氢呋喃(200ml)中，然后缓慢滴加化合物IV(8.5g，40.0mmol)的5％水的四氢呋喃(50ml)溶液，滴完后室温搅拌5小时，待反应完全后加入浓盐酸(20.0ml)，搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物以无水乙醇(25ml)分散结晶，抽滤，得白色固体I(4.3g，87.8％)。熔点＞300℃。光学纯度ee值＝99.6％。

MS m/z：87.06[ES+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.99-2.08(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.39-3.52(m，1H)，3.86-3.93(m，1H)。

产率：87.8％

参考文献

[1] CN201010604755.4 (S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法