如何选择适合的苄醚脱除方法? ¹

苄醚是一种常用的保护基团，但在合成中应尽量避免使用。相对于其他保护基团，苄醚更加稳定，不容易脱除，有时需要较强的条件。然而，对于分子中的其他官能团来说，苄醚却是一个挑战。

苄醚对酸碱相对稳定，能够耐受亲核试剂的进攻。一些没有紫外吸收的底物在苄基保护之后可以增强吸收，便于纯化。通常情况下，催化氢化可以顺利脱除苄醚，因此苄醚广泛应用于含羟基化合物（醇、酚、羧酸）的保护。除了氢化反应，常见的苄醚脱除方法还包括TFA回流、TMSI等，更多方法可以参考相关文献综述。

然而，在某些情况下，对于结构复杂或同时具有多种保护基的化合物，选择性地脱除苄醚可能是一个问题。因此，一些具有特定取代基的苄醚脱除方法也在文献中被报道，如4-甲氧基苄基（PMB）、2,4-二甲氧基苄基（DMB）、2,4,6-三甲氧基苄基（TMB）等。由于它们具有逐渐增加的酸敏感性，甚至可以在对甲苯磺酸催化下脱除。4-硝基苄基或4-甲氧羰基苄基可以在Mg/MeOH中室温搅拌几分钟即可脱除。

在我的实验中，我发现使用常规的氢化脱除方法会导致箭头所示的双键也被氢化成碳碳单键；TMSI反应可以脱除苄醚，但反应体系较脏不易纯化；最后，我找到了一种使用无水FeCl3脱除苄醚的方法。经过FeCl3处理后，反应效果非常好，几乎可以得到定量的目标产物！

进一步查阅文献发现：FeCl3脱苄醚的方法早在1987年就有报道，甚至还有几篇文献专门对这一方法进行了阐述。该反应可以在0°C或室温下进行，对甲酯、苯甲酸酯、烯烃、邻苯二甲酰亚胺基、乙酰氨等没有影响。该体系脱除苄醚的收率一般在70%以上，并且通常不需要质子性溶剂或含有孤对电子的溶剂（如乙醇、乙醚或丙酮等）。

总结起来，该方法有两个主要优点：1）基团兼容性好，几乎对所有的保护基都没有影响；2）反应干净且速度快。然而，这种方法并不是万能的，特别是对于芳基苄醚的脱除成功率并不是百分之百！如下面这个底物使用这一体系则无法脱除苄醚，而采用传统的氢化脱苄则没有问题。

无水FeCl3脱苄醚的典型操作如下：将底物苄醚溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却，缓慢加入无水FeCl3（2当量以上），充分搅拌至反应液呈棕色即表示反应完成，反应时间从几分钟到数小时不等。向反应体系中加水淬灭，用二氯甲烷萃取产物。对于产物易溶于水不便萃取的情况，反应完成后直接低温浓缩，然后用少量丙酮洗掉FeCl3，再进行柱层析分离或制备分离。

参考文献：

[1] Buenadicha, F. L.; Bartolome, M. T.; Aguirre, M. J.; Avendano, C.; Sollhuber, M. Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 483–501.

[2]Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 483–501.

[3] Chern, C. Y.; Huang, Y. P.; Kan, W. M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1039–1041.

[4] Huang, W.; Zhang, X.; Liu, H. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5965–5967.

[5] Park, M. H.; Takeda, R.; Nakanishi, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3823-3824.

[6] Rodebaugh, R.; Debenham, J. S.; Fraser-Reid, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5477-5478.

[7] Davies, T. J.; Jones, R. V. H.; Lindsell, V. E.; Miln, C.; Preston, P. N.; Tetrahedron Lett. 2002,43, 487-488.