合成新的有机化合物是有机化学领域的重要研究方向之一，其中包括合成具有特定生物活性的分子结构。本文将探讨如何合成一种名为3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的化合物。这种化合物是一种重要的医药中间体，因此对其合成方法的研究具有重要意义。
简述：3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，英文名称：(3S)-3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione，CAS：827026-45-9，分子式：C13H11N3O5。3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮是合成来那度胺的关键中间体。
来那度胺是一种新型抗肿瘤药物，被认为是安全且高效的。它于2005年12月27日获得美国食品药品监督管理局批准上市，并在2018年实现销售额达96.85亿美元，全球排名第三。这种药物被广泛运用于多种疾病的治疗方案中，包括多发性骨髓瘤和骨髓异常增生综合征等。
合成：
在李娟等人报道的合成方法中：第一步，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，与尿素氨化环合生成3-硝基邻苯二甲酰亚胺，收率为98%；第二步，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的催化下还原生成4-硝基异吲哚啉，收率为75%；第三步，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮反应生成3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率为72%。具体步骤如下：
（1）3-硝基邻苯二甲酰亚胺的合成
将0.211克（1.0 mmol）的3-硝基邻苯二甲酸90溶解在15毫升冰醋酸的溶液中，随后加入0.054克（0.9 mmol）尿素，并搅拌混合物5分钟后进行回流反应3小时。冷却混合物至室温后，通过减压浓缩获得粗产品，然后用15毫升水和15毫升乙酸乙酯进行三次萃取，去除残留的尿素。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，最终得到0.188克黄色产物，收率为98%。
（2）4-硝基异吲哚啉的合成
向三口反应瓶中加入 3-硝基邻苯二甲酰亚胺 35 (0.192 g，1 mmol)、NaBH4(0.378 g，10 mmol)，N2 保护下加入 THF (15 mL)，降温至-10 oC，搅拌 10 min。缓慢滴加 BF3·Et2O (1.25 mL，10 mmol)，滴加完毕后保温 5 min，然后升温至回流温度继续反应 12 h。反应结束后冷却至 0 oC，用饱和 NaHCO3 溶液缓慢淬灭，EA (20 mL)稀释，并用 6.0 M NaOH 水溶液碱化至 pH 10。分离有机相，用饱和食盐水 (10 mL)洗涤，无水 Na2SO4 干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物。用乙醚 (5mL) 洗涤，盐酸 (6 M) 调节溶液至 pH 2，分离水相，再次用 6.0 M NaOH 水溶液碱化至 pH 10，然后用 EA (15 mL) 萃取。分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4 干燥，过滤并减压浓缩得到 0.123 g 4-硝基异吲哚啉 39，收率 75%。
（3）3-(4-硝基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
N2 保护下向反应瓶中依次加入 4-硝基异吲哚啉 39 (0.213 g，1.3 mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮 32 (0.192 g，1 mmol)，加入 CH3CN (10 mL)，回流反应 24 h。反应结束后冷却至室温，反应液减压浓缩，用热水 (15 mL) 和 EA (15 mL) 萃取 3次，合并有机相，无水 Na2SO4 干燥，减压浓缩得粗产物。然后用 PE: EA (5: 1) 打浆，过滤获得 0.198 g 黄棕色固体，收率 72%。
参考：
[1] 李永恒. 来那度胺和泊马度胺的连续流合成研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2022.
[2] 李娟. 来那度胺关键中间体合成工艺研究[D]. 浙江:浙江工业大学,2020.
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